意大利米兰Lampertico等进行的研究旨在明确,拉米夫定(LAM)耐药且长期接受阿德福韦酯(ADV)联合拉米夫定治疗的患者,发生ADV基因型耐药、临床耐药及病毒学突破的危险。

     该研究纳入145例LAM耐药的慢性乙肝患者(84%为HBeAg阴性,73%有肝硬化),他们在继续LAM治疗的基础上加用阿德福韦酯10 mg/d,治疗时间超过1年。对于有病毒血症的患者,每2个月检测1次HBV DNA(Versant 3.0法),每年检测1次耐药情况(INNO-LiPA HDR V2 法)。

     结果显示,1、2、3年后,分别有99/145例(68%)、70/92例(76%)和 43/52例(83%)患者血清HBV DNA检测不到。在HBV DNA检测不到及有持续病毒血症的患者中,无1例HBV DNA出现较治疗期间最低值增高>1log10的反弹情况,而且没有患者出现rtN236T基因型耐药。然而,在1、2、3年时,分别有4(3%)、1(1%)和1例(2%)患者发生 rtA181T/V突变(共6例,占4%)。除1例rtA181V突变患者外,其余5例rtA181T突变患者的体内均存在与野生型序列rtA181A相混合的病毒群。基线时,已在3例患者中检测到rtA181T/V突变株与野生型rtA181A组成的混合病毒群。尽管携带rtA181T/V突变 HBV病毒株,但在6~12个月的随访中,5例患者中仍有4例血清HBV DNA水平降至检测不到。在联合治疗3年后,仅1例(0.7%)患者出现了新rtA181T突变,且血清HBV DNA水平持续> 4 log10 copies/ml。然而,93%的血清样本被证实存在与LAM耐药相关的突变,突变形式与基线时相似。

     总之,对于LAM耐药的乙肝患者,采用ADV+LAM联合治疗是有效的。联合治疗3年后,患者发生ADV基因型耐药的危险很低,而且联合治疗还可预防病毒学反弹和临床耐药的出现。 

    拉米夫定耐药慢性乙肝患者接受阿德福韦酯治疗

    12个月时病毒学应答可预测持续的抗病毒疗效

     韩国首尔Han等的研究表明,在接受LAM治疗过的慢性乙肝患者中,早期最大幅度的HBV DNA下降与较好的临床预后和较低的耐药发生率密切相关。该研究旨在了解接受ADV治疗的LAM耐药(LAM-R)慢性乙肝患者12个月时病毒学应答情况对临床预后是否具有预测价值。

     该研究共纳入204例LAM-R、接受ADV治疗的慢性乙肝患者,平均治疗18个月。患者基线HBV DNA 平均水平为7.4log10 copies/ml。生化学和病毒学指标每2~3个月评估1次。治疗12个月时的病毒学应答(VR12)定义为HBV DNA在12个月后下降4 log10。病毒学突破(VBT)定义为HBV DNA比最低点上升了1 log10。采用高通量光谱基因分型法(RFMP)检测ADV的耐药基因型。

     结果显示, 110例(54%)患者出现VR12,与未出现VR12的患者相比,12个月时 HBV DNA较基线的平均下降水平分别为3.8 log10 copies/ml和1.9 log10 copies/ml,24个月时的HBV DNA自基线的平均下降水平分别为3.5 log10 copies/ml和2.4 log10 copies/ml(P=0.001,图1);12个月时HBeAg的血清学转换率分别为32%和14%,24个月时为40%和27%(P<0.05,图2);12个月时发生ADV耐药突变的概率分别为0%和6%,24个月时分别为21%和42%(P=0.014);12个月时出现VBT的比例分别为0%和7%,24个月时分别为9%和25% (P=0.002)。与VR12相关的因素包括基线时HBV DNA水平、治疗前ALT水平及是否存在HBeAg。

     在接受ADV治疗的LAM-R慢性乙肝患者中,50%未获VR12。缺乏病毒学应答有可能提示较弱的病毒抑制能力、较低的HBeAg血清学转换率及高频的基因突变。对于未能获得VR12的患者需要增加或改用另一种更强效的抗病毒药物。 

    拉米夫定单药或联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性肝硬化患者6年可显著延缓食管静脉曲张的发生和进展

     意大利米兰Iavarone等进行的研究是为了评价长期抗病毒治疗是否可以影响HBeAg阴性肝硬化患者食管静脉曲张的发生和进展。

     研究共纳入116例HBeAg阴性肝硬化患者(平均年龄54岁,19%的患者Child-Pugh评分为B或C级),根据情况分别接受LAM单药或与ADV联用,平均治疗70个月。ADV作为出现LAM-R时的补救治疗。每2个月对患者进行肝功能检查及血清HBV DNA水平检测(检测下限为3.3 log10 copies/ml),每6个月进行超声波检查,每隔1年对未出现食管静脉曲张的患者进行食管内镜检查,对已有食管静脉曲张的患者每年进行1次内镜检查。

     结果显示,79例(68%)患者在基线时未发现食管静脉曲张(F0期),37例(32%)患者存在食管静脉曲张(31例为F1期,5例为F2期,1例为F3期),其中4例患者接受β受体阻滞剂治疗(3例为F2期,1例为F3期)。6年随访期间8例(10%)患者出现食管静脉曲张,并伴有LAM临床耐药(3例)、肝细胞癌(HCC)(2例)和门脉栓塞(1例),只有2例患者虽然在发生临床突破后仍对治疗持续应答,但在70个月的稳定期后静脉曲张进展至F1期。37例原先就存在食管静脉曲张的患者中,有4例(11%)在出现HCC后,静脉曲张进一步恶化(3例为F1期,1例为F2期),16例(43%)曲张静脉有所好转,有16例(43%)没有发生改变。有1例患者在出现HCC后发生了上消化道出血。总之,食管静脉曲张的发生率和进展率分别为1.7%和2.5%。

     在6年的随访中,76例对LAM单药治疗长期应答或出现LAM基因型耐药后对LAM和ADV联合治疗也长期应答的患者中,仅2例发生静脉曲张恶化,而在40例出现LAM临床耐药后才采用联合治疗的患者中有10例发生进一步恶化(3%对25%,P=0.0003)。

     根据情况采用LAM联合ADV治疗可以在很大程度上延缓HBeAg阴性肝硬化患者食管静脉曲张的发生、发展。因此,应对这些患者制定重新评估门脉高压的方案。     

    在接受拉米夫定长期治疗9年以上的慢性乙肝患者中

    发生病毒耐药的宿主和病毒相关危险因素的多因素分析

     既往的研究结果证明,抗病毒治疗对HBV复制的长期抑制可预防乙肝患者出现并发症,即使在病毒载量较低(<105copies/ml)的患者中也是如此。然而,抗病毒疗效在出现乙肝耐药突变后就会消失。德国B?觟mmel等的研究目的是为了检测在接受LAM治疗的患者中,出现乙肝病毒耐药与耐药出现相关的病毒因素或宿主因素的关系。

     研究纳入212例ALT升高、病毒载量>104copies/ml的慢性乙肝患者(105例HBeAg阳性)。所有患者接受LAM 100 mg治疗12~112个月)。最初41例患者接受LAM 150 mg/d,平均治疗(28±16)个月,19例患者接受LAM和α干扰素联合治疗。HBV DNA水平在治疗前及治疗后第3、6、9、12个月进行检测,以后每6个月随访1次(检测下限为400 copies/ml)。

     结果显示,HBV突变(定义为HBV DNA水平重新上升>1log10)在LAM治疗1、2、3、4、5年的发生率分别为7%、18%、35%、57%和69%,在治疗6、7、8、9年后,没有出现新的耐药突变病例。LAM治疗第1年时HBV DNA被抑制到检测下限与长期治疗应答密切相关(治疗3、6、9、12个月时的统计学检验分别为P=0.7、0.006、0.002及<0.001)(图3)。该研究表明,宿主因素(年龄、性别、体质指数、基线ALT水平、开始治疗时采用LAM 150 mg还是干扰素)或病毒因素(HBV基因型、HBeAg、基线HBV DNA水平)对耐药的发展没有显著影响。

     LAM治疗第1年时,完全抑制HBV DNA与今后长期的病毒学应答密切相关。因此,选择核苷或者核苷类似物进行抗病毒治疗时应以迅速和完全抑制HBV复制为目标。 

        周贺 摘译自2007年EASL会议资料