2007年4月11日-15日,欧洲肝病研究学会(EASL)年会在西班牙巴塞罗那举行。继2006年底恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙肝研究3年数据公布之后,此次会议再次公布ETV耐药性4年数据,此外,ETV与阿德福韦直接对比的E.A.R.L.Y研究(AI463079)48周结果以及ETV治疗中、重度肝纤维化/肝硬化慢乙肝患者的数据为ETV强效迅速抑制HBV DNA、耐药发生率低进而延缓肝病进展提供了进一步证据。将分上下篇章报告以上研究结果。
恩替卡韦耐药性4年数据显示,恩替卡韦对核苷初治患者仍保持高耐药基因屏障,第4年时未再出现新的耐药患者。
由于ETV能迅速强效抑制HBV DNA至不可检测水平以及具有高耐药基因屏障,因此在核苷初治患者中很少发生ETV耐药。在本次年会上,施贵宝公司抗感染领域药物研发部门Colonno博士公布了ETV耐药性4年数据。结果显示,ETV对核苷初治患者仍保持高耐药基因屏障,第4年时未再出现新耐药患者。初治患者中因ETV基因型耐药导致病毒学突破患者累计概率为0.8%,拉米夫定(LVD)失效患者中为39.5%。
研究者对治疗48、96、144、192周或治疗结束时PCR检测HBV DNA>300 copies/ml的患者[包括发生病毒学突破(HBV DNA较最低值升高至少1log)的患者]进行基因型检测,对发生病毒学突破的患者进行表型分析。结果显示,4年时,91%接受ETV治疗的初治患者达到HBV DNA检测下限,目前仍接受治疗的患者中,只有3例从未达到HBV DNA检测下限。
接受ETV治疗的核苷初治患者中,1、2、3、4年时分别有663、278、149、120例接受耐药监测。结果显示,总共有3例(<1%)患者发生ETV耐药突变,只有2例发生病毒学突破。1例基线时已有LVD耐药突变的患者在ETV 0.5 mg治疗中选择出ETV耐药位点S202G突变,48周时发生病毒学突破;第2例患者在治疗100周时曾接受了16周ETV 1.0 mg和LVD 100 mg的合并用药(ETV延续研究AI463901),后转为ETV 1.0 mg治疗,139周时同时出现多个耐药位点突变,并在148周发生病毒学突破,提示耐药突变可能早已存在。此例患者是在4年时接受监测的120例初治患者中唯一有基因型耐药证据的。第3例患者在治疗84周时同时出现多个位点突变,其中包括了LVD和ETV耐药位点,96周时离开研究,随访中未发生病毒学突破,提示耐药突变可能早已存在。
接受ETV治疗的LVD失效患者中,1、2、3、4年时由于ETV耐药突变引起的病毒学突破比例分别为1%、10%、16%和15%。43%的患者至少1次HBV DNA达到检测下限,其中只有2例发生ETV耐药突变导致的病毒学突破。
E.A.R.L.Y 研究48周结果显示,治疗HBeAg(+)核苷初治慢性乙肝成人患者,恩替卡韦降低HBV DNA疗效优于阿德福韦。
E.A.R.L.Y研究是首次将恩替卡韦(ETV)与阿德福韦(ADV)进行直接对比的随机对照(1:1)、开放、前瞻性研究,HBeAg阳性核苷初治慢性乙肝成人患者分别接受ETV 0.5 mg/d和ADV 10 mg/d治疗,比较两者早期抗病毒活性和病毒动力学的变化情况。本次年会上香港学者公布了该研究48周结果。结果显示,治疗48周时,ETV组HBV DNA降低幅度大于ADV组(-7.28 log10 copies/ml对-5.08 log10 copies/ml),58%的ETV组患者达到HBV DNA检测不到水平,高于ADV组的19%,ETV耐受性好。
该研究共纳入69例HBeAg阳性核苷初治患者,ETV组基线HBV DNA平均水平为10.26 log10 copies /ml,ADV组为9.88 log10 copies /ml。早在治疗10天时,ETV即表现出显著优于ADV的抗病毒活性;治疗12周时,ETV组HBV DNA降低幅度显著优于ADV组(6.23 log10 copies/ml对4.42 log10 copies/ml,P<0.0001);治疗24周时ETV组45%的患者HBV DNA降至不可测水平,ADV组只有13%。48周时,ETV组HBV DNA自基线下降7.28log10 copies/ml,ADV组降低5.08 log10 copies/ml;48周时ETV组19例(58%)患者HBV DNA达到PCR检测不到(<300 copies/ml),ADV组为6例(19%);ADV组仍有47%的患者HBV DNA水平大于105 copies/ml,ETV组只有3%;ETV组ALT复常患者比例为76%(25例),ADV组为63%(20例),两组获得HBeAg血清转换的患者分别有5例和7例,两组不良事件发生情况类似。
从珊 整理 |
