1978年，美国科学家发现一种核苷类药物——阿糖腺苷，它具有抑制乙肝病毒复制的作用。但是，临床实践证实，无论是阿糖腺苷，还是随后研究出的单磷酸阿糖腺，对乙肝病毒仅具有抑制作用，停药 后，病毒立即重新活动起来。更糟糕的是，这两种药物都是注射制剂， 而且副作用很大，病人根本无法耐受其不良反应，更难以长期用药。

    1995年，人们终于发现一种新的核苷类药物——拉米夫定，并在全世界范围内对它进行了长达5年的临床研究。人们发现，拉米夫定抗病毒作用强而迅速，对艾滋病病毒、乙肝病毒、疱疹病毒等均有明显抑制作用，而且不良反应少，可以口服，使用方便，化学结构简单，能够人工合成。因此，很快成为治疗慢性乙肝的热门药物。尽管拉米夫定用于治疗慢性乙肝后，疗效显赫，但新的问题又很快出现了。当人们使用拉米夫定治疗1年以后，一些病人出现了耐药，病情复发。医生在查找其原因后发现，病人体内“野生”的乙肝病毒在拉米夫定攻击的DNA聚合酶YMDD基因位点上出现了一些小小的变异，这种变异使病毒获得了抵抗拉米夫定的能力，发生耐药。 

    随后，人们加紧研究新的核苷类药物。在科学家的努力下，新的核苷类及核苷酸类药物（简称：核苷类药物）一个接一个地被研究出来。阿德福韦对拉米夫定耐药或不耐药的乙肝病毒都有效；恩替卡韦比拉米夫定对乙肝病毒的抑制作用更加强大，而且不容易发生耐药；替比夫定比拉米夫定抑制乙肝病毒的作用更强、更迅速；还有正处于临床研究中的克拉夫定、替诺福韦、恩曲西他平…… 

    核苷类药物大致可分为两类，即核苷类似物和核苷酸类似物。前者包括拉米夫定、恩替卡韦、恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等，后者包括阿德福韦酯、替诺福韦等。根据化学结构不同，可将这些药物分为三类：一、左旋核苷类：拉米夫定是原型，还包括其衍生物恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等，都是属于胞嘧啶核苷类似物。二、无环磷酸盐类：阿德福韦是原型，还包括其衍生物替诺福韦、普德福韦等。三、环戊烷类：恩替卡韦是原型，属于鸟嘌呤核苷类，还包括其衍生物阿巴卡韦等。结构相似的药物可能有相同或相近的耐药基因突变位点，存在一定程度的交叉耐药性；结构不同的药物可能无交叉耐药或耐药基因突变位点相差较远。这些药物的上市，在一定程度上解决了拉米夫定耐药的问题。但是，乙肝病毒并没有清除，它们还在体内拭目以待，甚至不断地玩耍花招，新的耐药病毒还会出现。人们还要不断地研究，找到更新、更好的药物，找到彻底清除乙肝病毒的新途径。                          北京地坛医院蔡晧东