第二军医大学长海医院感染病科 万谟彬

    1. 概述

    慢性乙型肝炎是当前最严重的健康问题之一，全球目前有3.5亿慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约75％分布在亚太地区。慢性乙型肝炎是进展性疾病，治疗困难，预后不良，若不进行有效的干预，可发展为肝硬化和原发性肝癌。全球每年约有1百万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，在疾病死亡原因中占前 10位。慢性乙型肝炎的发病机制复杂，仍未完全阐明，但病毒持续复制和机体免疫清除反应是发病的两个基本因素。自从明确乙型肝炎的病原后，针对病原治疗经历了长达30多年的基础和临床的研究和实践，取得了令人瞩目的成就，抗病毒治疗是根本的治疗手段已经达成共识。回顾这一段历程，大致可分为三个阶段。第一是治疗研究的探索阶段，直至上世纪的九十年代初，以发现干扰素是有效治疗药物为标志。第二是治疗研究的起步阶段，以九十年代初干扰素被批准为治疗慢性乙型肝炎的适应症为标志。在这个阶段逐步明确了抗病毒治疗的疗效影响因素，治疗终点及疗程，并在临床实践中逐渐积累了丰富的治疗经验。第三是治疗研究的快速发展阶段，以九十年代后期拉米夫定被批准为治疗慢性乙型肝炎的适应症为标志。在这个阶段，多种治疗方法和多种治疗药物的研究和开发迅速发展，以拉米夫定为代表的核苷（酸）类似物作为一种新的直接抗病毒药物进入临床，经聚乙二醇修饰的干扰素由于延长了体内代谢时间、有效提高血液浓度、提高了抗病毒疗效。在迅速开发药物的同时，规范治疗的工作进展顺利。美国、欧洲、亚太及我国的专业学会先后制定和修订了慢性乙型肝炎的治疗指南或共识，为临床治疗起了重要作用。尽管如此，慢性乙型肝炎的治疗仍未取得根本突破，尚无彻底清楚病毒的方法，慢性乙型肝炎的攻克仍然任重而道远。当前，治疗慢性乙型肝炎仍然具有可治性、难治性、反复性、长期性的特点。

    1.1 抗病毒治疗时机

    慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30－50年，期间可大致分为三个阶段，各个阶段的免疫功能、病毒复制水平及肝脏炎症程度都不尽相同。第一个阶段是免疫耐受期（immune-tolerant phase），感染者的免疫系统对乙型肝炎病毒不能识别，因而不发生对病毒的免疫清除。处于这个时期的感染者病毒复制水平较高，无肝脏炎症或仅有轻度肝脏炎症，血清ALT水平常常正常；第二阶段是免疫清除期（immune-clearance phase），随着感染者免疫系统逐渐成熟，对乙型肝炎病毒的识别能力逐渐增强，机体针对病毒的免疫清除作用反复进行。处于此阶段的患者血清病毒载量反复上下波动和消长，肝脏炎症活动迁延持续、血清ALT水平不断高低波动；第三个阶段是病毒残留期（residual phase）或无病毒复制期，此阶段患者对病毒发生持续免疫应答，对病毒持续清除，因此患者病毒水平较低，甚至在检测范围以下。患者的肝脏炎症程度较轻，血清ALT水平可处正常范围。肝脏基础病变较轻的患者病情稳定，进入非活动型 HBsAg 携带状态。但仍有部分患者由于经历了较长时期的免疫清除和炎症活动，肝脏基础病变严重，甚至进展到肝硬化或出现肝脏失代偿，此时又称为终末肝病期（end of stage of liver disease）。以上每个阶段约持续10－20年。

    现在已经认识到，取得抗病毒治疗应答的关键因素之一在于治疗前患者的免疫状态，在出现免疫清除反应时进行抗病毒治疗患者的应答率更高。因此，处于免疫耐受期的感染者，尽管血清病毒载量高，应当进行抗病毒治疗，但现有的治疗方法往往难以取得良好应答，因此主张密切观察，等待时机。免疫清除期是病毒和机体免疫系统反复相互作用，导致慢性乙型肝炎疾病持续进展，因而急需接受治疗的重要时期。同时，免疫清除反应又为抗病毒治疗取得持续应答奠定了基础，是抗病毒治疗的最佳时机。无病毒复制期的患者一般不需抗病毒治疗，特别是非活动性 HBsAg 携带者，但部分终末期肝病患者仍有一定程度的病毒复制，尽管已经错失抗病毒治疗的最佳时机，但仍然应当“亡羊补牢”，及时进行抗病毒治疗。

    1.2 抗病毒治疗目标和治疗终点

    从理论上说，抗病毒治疗就是应答彻底清除病毒，但实践证明清除病毒是非常困难的。关于慢性乙型肝炎的治疗目标，无论是国际上的如美国、欧洲、亚太地区，还是我国的学术团体或专家基本认识都是一致的。我国的慢性乙型肝炎防治指南提出治疗总体目标是：最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病发展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。处理慢性乙型肝炎的亚太共识提出了短期和长期的临床治疗目标。短期治疗目标（the short-term goal）是减轻肝脏炎症、预防进展为肝纤维化和/或肝功能失代偿、确保HBV－DNA持续阴转和ALT复常。长期治疗目标（the long-term goal）是阻止可能导致肝脏失代偿的肝炎发作、预防进展为肝硬化和/或肝癌、最终延长病人生存期。在临床实践中，根据可行程度又将治疗目标分为三级。第一级是理想的治疗目标（“发达”水平），即彻底治愈。患者达到HBsAg血清转换。第二级是力争实现的治疗目标（“小康”水平），即患者经治疗后获得持续应答，停药后不复发。达到HBeAg血清转换和/或经PCR方法检测HBV DNA持续阴性。第三级是更为现实，也是最基本的治疗目标（“温饱”水平），即通过维持治疗来达到血清病毒阴转或低水平复制和ALT复常。使用当前的治疗方法达到第一级治疗目标是非常困难，达到第三级治疗目标则相对容易。因此，当前可行的治疗策略应当是确保达到第三级目标，力争达到第二级目标（即“保温饱、奔小康”）。

    治疗目标的客观表现是治疗终点（endpoint），即患者经某种药物和方法抗病毒治疗达到某一治疗目标后具体检测指标的变化。不用药物、不同类型的患者的治疗终点不一定相同。一般认为，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的治疗终点是 HBeAg 血清转换，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗终点是经PCR方法检测HBV DNA持续阴转。但是，对于不同患者治疗终点的认识不尽一致，例如对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗终点尚有争议。

    1.3 抗病毒治疗的疗效评价

    抗病毒治疗应有统一的疗效评价指标和标准，目前已经得到公认的疗效评价指标包括病毒学、血清学、生化学和组织学指标。抗病毒治疗后各项指标的变化称为治疗应答，根据应答指标的数量又分为单项指标应答和联合应答：根据应答时间又分为治疗中应答、治疗结束后应答和持续应答。具体评价标准如下：

    1.3.1 单项指标应答 ① 病毒学应答（virological response），指血清HBV DNA检测不到（PCR 法）或低于检测下限，或较基线下降≥2log10。 ② 血清学应答（serological response），指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HbsAg转阴或HbsAg血清学转换。 ③ 生化学应答（biochemical response），指血清ALT和AST恢复正常。 ④ 组织学应答（histological response），指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。

    1.3.2 时间顺序应答 ① 初始或早期应答（initial or early response），指治疗12周时的应答。 ② 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) ，指治疗结束时应答。 ③ 持续应答 (sustained response) ，指治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。

    1.3.3 联合应答（combined response） ① 完全应答（complete response, CR），指HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不出（PCR法）和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不出（PCR法）。 ② 部分应答（partial response, PR），介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA<105拷贝/ml ，但无HBeAg血清学转换。③无应答（non-response,NR），指未达到以上应答者。

    1.4 抗病毒治疗的适应症及药物

    从原则上讲，慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要有活跃的病毒复制就应进行抗病毒治疗。但是抗病毒治疗的疗效与患者的基础免疫状态密切相关。处于免疫耐受期的患者在目前的抗病毒药物治疗情况下，常常难以取得持续病毒学应答。即使处于免疫清除期的患者也是免疫功能激活和相对静止相互交替，在免疫功能相对静止阶段抗病毒治疗的疗效也有限。一般来说，患者血清 ALT 水平是免疫功能是否激活的标志，也是抗病毒治疗的指征之一。关于抗病毒治疗的适应症已经达成共识。我国的慢性乙型肝炎防治指南提出的抗病毒治疗的适应症包括： ① HBV DNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml）；②ALT≥2× ULN；如用于干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平<2×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死。具有 ① 并有 ② 或 ③ 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。在掌握这些适应症的同时应当注意的是，首先应排除由药物，酒精合其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用将酶药物后ALT暂时性正常；乙型肝炎肝硬化患者AST水平可高于ALT，可参考AST水平。一般来说，这类患者只要病毒活跃复制，即使ALT正常也应抗病毒治疗。其次，应当注意动态检测，病毒水平上升和ALT水平上升常常不在同一时间点，后者常迟于前者。临床经常观察到这样的情况，有的患者，特别是肝硬化患者发现ALT升高时，HBV DNA已在检测水平以下。其实这并不意味无病毒复制，而正是因为有病毒复制，并且激活了免疫系统、刚刚经历了一次免疫清除，使HBV DNA下降和ALT上升。动态检测有助于揭示这种规律。肝脏基础病变较重的患者常常因为这样的肝炎发作导致失代偿发生，抗病毒治疗可以预防或阻止免疫清除导致的肝炎发作。

    慢性乙型肝炎的发病基本因素是二条，第一是有活跃的病毒复制，第二是激活的免疫系统对病毒的清除，从而导致肝脏炎症坏死和纤维增生。尽管自发性免疫清除可以使部分患者病情长期稳定，病毒水平在检测范围以下，但多数患者由于长期免疫耐受使免疫清除功能并不足以彻底清除病毒，导致免疫清除和肝炎发作以及暂时病情稳定反复交替进行，使病变持续进展。因此，目前的抗病毒治疗药物主要作用于二个方面，第一是提高机体的免疫清除能力，第二是直接抑制病毒复制。前者以干扰素α为代表，包括聚乙二醇干扰素α，以及正在进一步研究中的胸腺肽α1、白细胞介素12等。干扰素α类药物的主要作用是增强免疫功能，同时也有直接抑制病毒的作用。后者以拉米夫定为代表，包括阿德福韦酯、恩替卡韦，以及正在临床试验中的特比夫定（Telbivudine, LdT）、特诺福韦（Tenofovir）、恩曲西他平（Emtricitabine）、克拉夫定（Clevudine）等。目前已经批准临床应用德药物是干扰素α、聚乙二醇干扰素α、拉米夫丁、阿德福韦酯和恩替卡韦。

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