目的:评价雌激素在骨质疏松症治疗中的研究进展及应用概况。方法:采用国内、外相关文献检索的方法进行综述。结果和结论:雌激素是治疗骨质疏松症的一线药物,疗效确切,在临床应用时应注意不良反应和某些禁忌证,对女性生殖系统恶变者尤应重视。

　人体共有206 块骨骼,约占体重的1P5 ,既构成了人体的支架,也在劳动与运动起到了杠杆的作用。根据骨的外形不同,可分为长骨、短骨、扁骨、不规则骨和含气骨。依据骨的结构,可分成密质骨(皮质骨) 和松质骨(小梁骨) 。一旦骨质低下或骨组织微结构退化就会导致骨脆性增加并伴发骨折,从而引发骨质疏松症状。骨质疏松症严重影响老年人群的生活质量,其常规治疗的药物主要有两大类,前者为骨吸收抑制剂,如钙剂、钙调节剂(雌激素、雄激素、维生素D、降钙素、磷酸二钠盐) ;后者为骨形成促进剂,如氟化物、甲状旁腺激素等。

1 　有关雌激素替代疗法( HRT) 的回顾

    从1927 年发现孕妇尿中有女性激素作用的物质开始,直到1935 年才成功地从卵巢中直接分离出活性更高的雌二醇。后经证实,雌二醇才是卵泡分泌的原始激素。雌激素主要由卵巢和胎盘产生,肾上腺皮质及睾丸也能产生少量雌激素。围绝经期的妇女卵巢分泌雌激素的功能减弱,体内雌激素水平逐渐下降,引发一系列更年期症状,特别是易患骨质疏松症 。此时,补充适量的人工合成雌激素,可减缓绝经后的骨丢失,缓解骨关节疼痛,改善更年期症状。雌激素替代疗法是保护更年期妇女健康的重要措施。随着对雌激素研究的不断深入,它的临床应用也越来越广泛。
    (1) 预防和治疗骨质疏松症: Alight 早在半个世纪前就提出雌激素可治疗骨质疏松,近十多年的研究也进一步证实了雌激素能抑制绝经后骨的快速丢失。雌激素可抑制破骨细胞的骨吸收,机制尚不清楚,可能是间接作用。雌激素还能增加骨骼的钙盐沉积,加速骨骼闭合。其他药如二磷酸盐类、氟化物等,对髋骨骨密度的增加不如腰椎明显 。所以绝经期后保护骨密度应首选雌激素。
    (2) 缓解更年期症状:妇女更年期,雌激素分泌减少而垂体促性腺激素分泌增多,导致垂体和卵巢的内分泌平衡失调,从而出现面颈红热、失眠、恶心、情绪反常、疲劳、肥胖等绝经期综合征。此时适量补充雌激素可抑制垂体促性腺激素分泌,减轻上述症状。一般在给药后数天到2 wk 内见效。对不宜用雌激素的妇女可用孕激素治疗。   
    (3) 泌尿系感染及老年性阴道炎:绝经后雌激素水平低下,可导致泌尿生殖道萎缩。引起反复发生的泌尿系感染和老年性阴道炎。局部应用雌激素可明显改善这些不适。
    (4) 调节血脂:口服的雌激素可使血中的高密度脂蛋白(HDL) 水平升高,尤其是HDL2的变化明显;降低低密度脂蛋白(LDL) 的水平;总胆固醇水平亦有轻微下降。还可使血甘油三酯浓度增加。对动脉粥样硬化有保护作用[3 ] ,但对业已形成的动脉粥样硬化斑块并无作用。在HERS(Heart and EstrogenPprogestin Replace2ment Study ) 的临床试验中,采取随机、双盲、安慰剂对照的方法观察了2763 例女性冠心病患者联合应用雌激素和醋甲孕酮(MPA) 预防心血管病的效果。治疗411 y 的结果是:试验第1 y危险性反而增加,在以后的3 y～5 y 中危险性有所降低( P =0103) ,在2002 年发表的HERS 各类冠心病亚组分析结果提示,任何亚组均未在HRT 治疗中产生效果。所以,美国心脏病学会(American Heart Association) 提出了关于雌激素不用于预防和治疗冠心病的建议 。当绝经期妇女伴高胆固醇血症时,若应用他汀类药物治疗不满意时,雌激素可增加他汀类药物的调脂作用。
    (5) 晚期乳腺癌:近期研究表明,乳腺癌的发生可能与内源性雌酮有关,而雌二醇和雌三醇并不致癌。有人认为大剂量的雌激素可抑制垂体前叶分泌促性腺激素,从而减少内源性雌酮的产生。雌激素制剂也可能有效地竞争乳腺雌激素受体。但应指出,绝经期5 y 以内及有乳腺癌家族史的患者应避免使用。
    (6) 预防和治疗早老性痴呆(阿茨海默病,AD) :国外流行病学研究结果证明,男女患早老性痴呆的比例为1∶2～1∶3 。其原因是妇女绝经后雌激素分泌减少而导致脑功能退化加重。雌激素能增加锥体细胞的树突侧棘密度 ,刺激轴突生长,促进突触发生,绝经后妇女应用雌激素后,词汇记忆功能有了显著提高,可减少老龄引起的记忆和识别能力下降 。AD 的发病率与雌激素的剂量大小、应用时间长短成反比,长期大剂量服用雌激素者,AD 发生的几率最低 。服用10 y 雌激素者,AD 的发病率降低约40 %。

2 　雌激素的临床应用评价

    211 　雌二醇( Estradiol)国内报道 ,白求恩医科大学第一临床医学院对46 例自然绝经者,年龄在48 a～64 a ,平均绝经年限为417 a ,应用雌二醇控释贴片,每贴含雌二醇(E2 ) 215 mg ,1 d 释放50μg ,贴片接触皮肤面积为10 cm2 ,贴于下腹部、臀部,每7 d 使用1 贴,3 贴Pmo ,停用1 wk ,使用贴片的最后5 d 加服醋甲孕酮4 mgP次,1 日1 次,连续5 d。贴片连续使用3 mo～6 mo。结果用药后更年期症状明显改善,卵巢功能低下引起的潮热、多汗、头痛、失眠等症状好转,用药后3 mo、6 mo 各项症状按Kupperman评分,总分与用药前比较,差异显著(  01001) ;血浆卵泡刺激激素(FSH) 、黄体化激素(LH) 较用药前明显下降,E2 明显上升,由治疗前的96178 pmolPL 上升至154183 pmolPL (  0105);阴道脱落细胞成熟指数(MI)升高(  0105) 。本组病例用药后,前臂骨矿密度(BMD) 有不同程度增加,说明使用E2 控释贴片在增加体内E2 水平的同时对防止骨质继续丢失有一定作用。一般认为,绝经3 y 内有一快速丢骨过程,每年丢失2 %～4 % ,以后减慢。HRT在绝经3 y 最迟6 y 内使用可预防骨质疏松,减少骨折的发生。另有文献报道 ,选有效病例98 例经皮肤分别给予17 -β- 雌二醇01025、0105、011 mgPd 3 种剂量及安慰剂,共分4 组。其中,01025 mg 组23 例、0105 mg 组23 例、011 mg 组20 例、安慰剂组32 例。1 y 后与安慰剂组对比,治疗组(3 种剂量) 的腰椎BMD 显著优于安慰剂组,01025mg 组尤为明显( P = 01054) 。2y 后治疗组的BMD 与安慰剂组也有显著差异,且与同组治疗前有显著差异(  01001) 。与安慰剂组对比,治疗组1 y 和2y 后,24 h 尿羟脯氨酸(Hyp) 、尿钙(Ca) 排泄均低于基础值,平均血清E2和雌酮水平均升高。用药过程中未见明显不良反应。所以,经皮肤使用17 -β- 雌二醇是预防新近绝经后妇女骨质疏松症的一种安全有效的方案。复旦大学医学院附属金山医院对84 例患有更年期综合征的门诊患者进行观察,实验组33 例,年龄(48 ±5) a ,用诺坤复(每片含17 -β- 雌二醇1mg) 1 日1 次使用3 个周期;对照组51 例,年龄(48 ±5) a ,用倍美力(CE ,每片含妊马雌酮01625mg) 1 日1 次,使用3 个周期;2 组每1 周期的第15 d 均加用MPA 4 mg ,1 日1 次,连续服用14 d。2 组均应用连续序贯方案,1 个周期即可有效缓解更年期综合征,治疗3 个周期后更年期综合征完全缓解,对于更年期典型症状潮热,能迅速有效控制,同时明显改善失眠、烦躁、忧郁、心悸、乏力等相关症状。2 组Kupperman 评分分别下降87 %和80 % ,E2上升至卵泡中期水平,一般E2水平达到早卵泡期水平即可起到改善症状、保护骨密度的作用。另外,FSH下降至绝经前水平。2 组比较差异无显著意义( P > 0105) 。所以,17 - β- 雌二醇与倍美力治疗更年期综合征治疗效果相似。但在改善个别症状上二者有差异,如在1、2 周期,治疗乏力17 - β- 雌二醇效果好,而缓解阴道干痛倍美力效果好;又如在1、2、3 各周期17 - β- 雌二醇治疗头痛的效果均优于倍美力 。

    212 　氯烯雌酚( Chlorotrianisene)临床试验表明,本品系长效雌激素药物,可应用于低雌激素疾病的替代治疗。口服给药所致不良反应较现有雌激素更轻,大多数患者能耐受。

    213 　炔雌醇( Ethinylestradiol)国内研究报道,对10 例低雌激素性原发闭经和14 例卵巢早衰患者分别给予密钙息100IU ,1 日2 次喷鼻;炔雌醇0105 mg ,1 日1 次口服。两药均用2 wk。炔雌醇给药后,患者血清降钙素(CT) 水平较给药前出现不同程度的升高,而空腹尿钙P肌酐(CaPCr) ,羟脯氨酸P肌酐(HypPCr) 均有不同程度下降,说明外源性雌激素的补充可抑制该类患者骨矿物质的吸收,这与绝经后妇女相似。即其骨代谢的改善与应用雌激素后升高血中CT 水平所致骨矿物质的吸收被抑制有关。研究结果显示,定期对此类患者给予适量的降钙素及外源性雌激素,并联合孕激素用药,可维持其骨矿物质的相对稳定,减缓或阻止骨质疏松乃至骨折的发生。

    214 　尼尔雌醇( Nilestriol)上海医科大学附属妇产科医院、国际和平妇幼保健院等12 个临床单位将尼尔雌醇用于329 例有更年期症状,停经半年以上,妇科检查未发现盆腔肿块,宫颈刮片阴性的患者。治疗采用双盲法对照给药,1 mo 5 mg(1 片) ,3 mo 为1 疗程,连续2 个疗程,结果总有效率为92155 %。临床试验表明,本品对卵巢功能衰退、性激素水平低落、促性腺激素升高和下丘脑- 垂体调节平衡所引起的潮热、出汗、头痛、目眩、疲劳、烦燥易怒、神经过敏、绝经后骨质疏松、老年阴道炎、外阴干燥等均有显著疗效,且症状消失和好转时间可以维持较久,故在症状改善后可减量服药。第1 疗程与第2 疗程的疗效对比,第2 疗程获得的效果要优于第1 疗程。80 例48 a～66 a 的绝经期妇女,其中自然绝经的为53 例,手术绝经的为27 例。每2 wk 服用尼尔雌醇2 mg ,有子宫的妇女3 mo 后加MPA 6 mgPd ,连续服用14 d ,用药1 y 后进行疗效比较。治疗前桡骨BMD 平均为(0156 ±0102) gPcm2 ,用药后为(0161 ±0103) gPcm2 ,治疗前、后差异不明显(  0105) 。有研究资料表明,年龄相同的绝经后妇女的骨密度明显低于绝经前,绝经5 y 内的骨丢失速度最快,达214 %～516 %。本组80例患者服药前后骨密度改变不大,说明尼尔雌醇能防止骨质丢失。用药1 y 后血清碱性磷酸酶(ALP ,反映成骨活性) 低于用药前(  01001) ,空腹尿CaPCr ,尿HypPCr 为骨吸收指标,二者均较用药前显著下降(  01001) 。说明,尼尔雌醇对骨的分解代谢和合成代谢均有抑制作用,能控制骨吸收,延缓或阻断绝经后骨质丢失。

     215 　替勃龙( Tibolone)多数病例给予本品治疗2 y 后,绝经期妇女子宫内膜活组织检查未显示有增殖作用,仅约10 %的病例有轻微刺激作用。本品治疗的所有患者,阴道细胞学和子宫颈粘液显示有轻微雌激素刺激作用,使阴道恢复健康状态。停药后仍恢复到典型的绝经后水平。在两个不同的双盲法、安慰剂对照研究中,65 例患者使用本品治疗,215 mgPd ,连续6 wk ,对一些更年期重要症状如潮热、出汗和头痛的疗效显著优于安慰剂。在已确诊的绝经后骨质疏松妇女中进行一项安慰剂对照研究发现,服用本品的患者没有骨质净丢失,而安慰剂组的骨质丢失与该年龄组所预期的骨质丢失速率相同。吴宜勇等报道,有更年期症状患者30 例,替勃龙215mgPd 连续服药90 d 的6 例,120 d 的24 例,服药前、后更年期症状Kupperman 评分,从26167 ±9197 降至5106 ±3195 ,  0101 ,服药后,空腹尿CaPCr ,HypPCr 明显下降,说明骨吸收受抑制,骨量得以保存。绝经后妇女应用雌、孕激素治疗,可防止骨质疏松的发生,但无法补偿已缺的骨量。Geusens 等[19 ] 报道,替勃龙治疗2 y 后,骨量增加,提示其除雌激素和孕激素效应外,还有雄激素作用。文献报道 ,选择绝经后妇女51 例,为32 a～64 a ,其中早绝经2 例,平均绝经年限518 y(1 y～21 y) ,服用利维爱(含替勃龙) ,用药剂量分别为1125 mgPd(1P2 量) 39 例和01625 mgPd(1P4 量) 12 例。用药前、后每6 mo 检查,共随诊3 y。检测骨密度的方法有单光子吸收法(SPA) 、双能X 线骨密度测量法(DXA) 、定量计算机扫描法(QCT) 。研究结果显示,服药3 y 后无论在1P2 量组或1P4 量组,3 种测量方法均显示骨密度有不同程度的增加,QCT 尤为明显。这可能与QCT 主要测定松质骨骨密度的改变有关。Rymer 认为,利维爱的作用机理是通过其雌激素的作用,减少骨吸收以预防骨质疏松。而目前认为,雌激素、雄激素均为提高骨密度不可缺少的激素。雌激素对骨量丢失有非常重要的作用,雄激素可直接或间接影响骨密度,加速骨生成。在增加雌激素的基础上再加用雄激素,骨密度的增加将更为明显。这可能是应用利维爱比单用雌激素、孕激素治疗对骨量增加更为明显的原因。QCT 显示1P2 量组骨密度增加1514 % ,与治疗前相比有显著差异(  01001) ,1P4量组治疗后增加910 % ,与治疗前相比无显著差异( P > 0105) 。因此,认为应用1P4 量利维爱3 y 亦能维持我国绝经后妇女的骨量。

    216 　妊马雌酮( Conjugated Estrogens)文献报道[21 ] ,选44 a～65 a 自然绝经者44 例,手术绝经者4 例。绝经年限1 y～20 y。服用倍美力(含妊马雌酮01625mg) 1 日1 片,安宫黄体酮1 日015 片或1 片,每1 mo 给药28d ,连服3 mo。结果显示骨代谢生化指标ALP、骨钙素(BGP) 、空腹尿CaPCr 均明显低于治疗前,提示有抑制骨吸收、降低骨转化率、延缓或阻断绝经后骨质丢失作用。服药后骨密度较服药前略有升高,但无统计学意义。说明骨量得以保存从而防止骨质疏松症的发生。服药前、后子宫内膜无明显改变,说明加孕激素可抑制内膜增生,疗效可靠、安全。

3 　雌激素的应用原则

311 　严格掌握适应证适用HRT的妇女仅是少数,剂量应个体化,初始剂量应从小剂量开始,并视症状和药物出现的不良反应适当调节到有药物效应的最低剂量,初始期1 mo～3 mo 应认真、迅速的找出适宜维持量,待症状消失后停药。312 　定期监测血浆雌激素水平监测控制使血浆中雌二醇达到滤泡早期水平,雌二醇与雌醇之比大于1。从预防骨质疏松的角度考虑,至少要应用5y～10 y ,甚至终生,若症状缓解后立即停药容易复发。

313 　尽量采用联合用药雌激素与钙制剂、维生素D、孕激素、雄激素联合用药的预防或治疗效果优于单一用药,也可减少雌激素的用量。如与维生素D 和钙制剂并用,可减少尼尔雌醇的用量,且疗效相同;雌激素与雄激素联合用药,对乳房肿胀疼痛、性欲减退和抑郁症状者效果良好,可考虑加服甲基睾丸素5 mgPd。国外报道,雌激素联合孕激素治疗,能减少雌激素所致子宫内膜细胞分裂活跃,美国医学中心在1974 年统计,单独应用雌激素子宫内膜癌的发生率为01249 % ,1983 年改用联合治疗后子宫内膜癌的发生率为01029 % ,所以,当预防骨质疏松需长期口服雌激素时,每月应加服孕激素10 d。

314 　给药途径常见的给药途径为口服、局部涂敷、皮下植入和经皮给药。但各种给药方法优劣并存,口服方法简单方便,对血脂改善明显,但药物血浆浓度波动较大,不符合生理规律;局部涂敷给药方便,适用于泌尿生殖器官的疾患,但药物吸收不稳定;皮下植入可避免肝脏的首过效应直接到达靶器官,并能稳定的释放,但需要手术,且雌二醇的剂量也不能随意控制;经皮给药的剂型常为凝胶和皮肤贴片,药物吸收较均匀,但长期给药需口服孕激素。

315 　监测不良反应定期检查盆腔、乳房、血脂、骨密度等指标。子宫内膜是雌激素的靶器官,长期应用雌激素可导致内膜的癌变。国外报道,应用雌激素5 y～8 y 者子宫内膜癌变的危险性为非用药者的4 倍～8 倍。且致癌率与服用方法、剂量大小、时间长短、停药间隔和并用孕激素与雄激素有关。HRT 的主要不良反应是单用雌激素增加子宫内膜的危险性。所以,在HRT 中加用孕激素可预防内膜病变,而且孕激素特别是合成类孕激素对骨密度也有益处。如服用混合雌激素01625 mgPd ,导致癌变的危险度为非用药者的118 倍,1125 mgPd ,危险度为1217 倍;用药5 y 以下者,导致癌变的危险度几为0 ,用药5 y～9 y ,导致癌变的危险度增加411 倍,连续用药10 y 以上,危险度增加1116 倍。近年报道,绝经期后服用雌激素10 y～15 y 者发生乳腺癌的机率比非用药者增加25 %。

316 　严格控制禁忌证对患有雌激素绝对禁忌证的雌激素性高血压病、乳腺癌、进展性乳腺纤维囊性病、子宫肌瘤者等应禁用;对患有雌激素相对禁忌证的肥胖症、糖尿病、胰腺炎、胆石症、胶原纤维病、乳腺癌、高脂血症、心肌梗死、肺栓塞、深部血栓静脉炎者应慎用或少用。