ＰＴＨ对骨骼的作用与机制

　ＰＴＨ的基本生理作用是刺激破骨细胞骨吸收 ,使钙、磷从骨骼中释放 ,促进肾小管对钙重吸收、抑制磷回吸收 ,增加 25- (ＯＨ )Ｄ3在肾脏转化为 1, 25- (ＯＨ)2Ｄ3,促进肠道对钙、磷的重吸收。研究表明 ,ＰＴＨ能直接增加破骨细胞数目 ,增加破骨细胞皱折缘 ,提高破骨细胞活性 ,促进骨吸收。然而ＰＴＨ并非直接作用于破骨细胞 ,它通过作用于成骨细胞 ,刺激其释放破骨细胞刺激因子 ,促进骨吸收 ,还促进成骨细胞产生蛋白酶及氧自由基产生 ,改变骨骼微环境 ,活化破骨细胞。低浓度ＰＴＨ能够刺激大鼠成骨细胞增殖、促进骨合成代谢。ＰＴＨ诱导骨形成的作用与胰岛素样生长因子 -Ｉ、-ＩＩ(ＩＧＦ -Ｉ、-ＩＩ)和β转化生长因子 (ＴＧＦ - β)有关。ＰＴＨ还能短暂而迅速地促进ｃ -ｆｏｓ等早期反应基因表达 ,ｃ -ｆｏｓ基因对于ＰＴＨ调节成骨细胞功能与分化具有重要作用。

　ＰＴＨ遗传学改变与骨质疏松症

　家系及双胞胎研究表明 ,骨峰值、骨密度及某些骨代谢指标与遗传因素密切相关。Ｈｏｓｏｉ等研究了ＰＴＨ基因在 383名日本绝经后妇女中的多态性分布 ,表明Ｂｂ型腰椎及全身骨密度 (ＢＭＤ)明显低于ＢＢ型 ,提示Ｂｂ可能是日本妇女绝经后骨质疏松症的危险基因之一。北京协和医院对 270名无血缘关系的汉族健康成人进行研究 ,结果显示 ,ＰＴＨ基因频率与日本妇女有显著差异 ,各基因型与骨矿盐密度无明显相关性。欧美等其他种族ＰＴＨ基因与ＢＭＤ的相关性研究未见报道。

　ＰＴＨ在骨质疏松症中的研究与应用

　ＰＴＨ类制剂可分为两代 ,第一代包括天然ＰＴＨ、ＰＴＨ氨基端 1～ 34及 1～ 38片段。第二代是微小ＰＴＨ片段。

　ＰＴＨ治疗绝经后骨质疏松症的临床研究已开展 35年余。Ｌｉｎｄｓａｙ等的研究显示 ,ｈＰＴＨ可减轻骨质疏松症患者骨痛 ,使碱性磷酸酶、骨钙素和Ｉ型胶原羧基端延长肽水平增加 ,尿羟脯氨酸也增加 ,表明ＰＴＨ可加快骨转换。ＰＴＨ增加骨吸收指标水平 ,但骨吸收指标较骨形成指标改变晚、程度轻。 19 80年一项多中心研究报告 ,ＰＴＨ(1～ 34)使中老年骨质疏松症患者髂棘骨量增加 70%,新形成的骨骼形态结构正常 ,未观察到高钙血症或其它不良反应。Ｈｏｄｓ ｍａｎ等采用ｈＰＴＨ(1～ 38)治疗骨质疏松症 , 1个月后髂骨松质骨矿化表面和骨形成率增加 ,破骨细胞数目及侵蚀周径也增加 , 6个月后观察到松质骨骨小梁厚度增加。Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ等用ｈＰＴＨ(1～ 34)治疗绝经早期妇女 ,观察到腰椎骨密度增加 3. 4%,而对照组骨密度降低 3.5%,提示ＰＴＨ可预防原发性骨质疏松症。2000年Ｈｏｄｓｍａｎ等对 29例严重骨质疏松症患者进行ＰＴＨ(1～ 34)单独或联合降钙素治疗 , 2年后观察到两组松质骨骨形成率及皮质骨厚度明显增加 ,骨转换率增加 3倍 ,ＰＴＨ(1～ 34)单独治疗与联合降钙素治疗 ,疗效无差异。

　目前ｈＰＴＨ(1～ 84)、(1～ 38)及 (1～ 34)片段已被应用于临床研究 ,适用男女骨质疏松症患者 ,但尚无标准治疗方案 ,常用剂量为 ,每天皮下注射 400～ 800Ｕ ,也有采用每周注射 4次的疗法 ,建议每天至少摄入 800ｍｇ钙 ,近年来也有ＰＴＨ联合或序贯应用其它抗骨质疏松症药物的治疗方案 ,认为可增加疗效 ,减少ＰＴＨ用量。

　前景与展望

　目前ＰＴＨ(1～ 84)及ＰＴＨ(1～ 34)已进入ＩＩＩ期临床药理研究阶段 ,有望最早上市。新一代具有骨形成作用的ＰＴＨ类制剂是微ＰＴＨ ,生产成本低 ,有望口服给药 ,某些微ＰＴＨ片段能有效刺激骨形成 ,促进骨吸收作用弱 ,具有较好潜力。目前已有的ＰＴＨ制剂价格昂贵 ,需注射给药 ,限制了其长期应用 ,开发经济、方便的ＰＴＨ制剂十分必要。探索合理的ＰＴＨ用药剂量、用药方案以及开展ＰＴＨ对骨质疏松性骨折的大样本、前瞻性研究 ,对于深入认识ＰＴＨ的治疗作用具有重要意义。