内分泌治疗是乳腺癌最重要的治疗方法之一，他莫西芬（ＴＡＭ）一直是乳 腺癌术后辅助内分泌治疗的主要药物。但该药长期使用可能产生耐药，并有引起血 栓栓塞及子宫内膜癌等副作用的危险。近年来，新一代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、 来曲唑、依西美坦进入临床试验，试验结果对ＴＡＭ的地位提出了挑战。 乳腺癌术后辅助治疗 １、 阿那曲唑 ＡＴＡＣ试验是目前有正式结论的乳腺癌最大样本数共９３６６例的临 床试验。该试验比较了阿那曲唑与ＴＡＭ用于乳腺癌辅助治疗的疗效。本次会议上 ，Ｈｏｗｅｌｌ报告了ＡＴＡＣ试验的最新随访结果。 （１）无病生存率（ＤＦＳ） 在激素受体阳性（ＨＲ＋）病人中，阿那曲唑 （Ａ）和ＴＡＭ（Ｔ）组复发事件数分别为４２４例和４９７例（ＨＲ为０．８３ ，Ｐ＝０．００５）；在意向治疗（ＩＴＴ）病人中，两组事件数分别为５７５例 和６５１例（ＨＲ为０．８７，Ｐ＝０．０１）；两组３、４、５、６年ＤＦＳ的 绝对差异分别为１．６％、２．６％、２．５％和３．３％，表明随着随访时间的 延长，Ａ组病人的ＤＦＳ较Ｔ组越来越高。 （２）至疾病复发时间 Ａ、Ｔ两组病人２、３、４、５、６年至疾病复发时 间的绝对差异分别为１．７％、１．７％、２．４％、２．８％和３．７％。 （３）对侧乳腺癌发生率 ＨＲ＋的Ａ组病人（２６１８例）中，２６例发生 对侧乳腺癌，Ｔ组（２５９８例）有５３例发生；其中，两组发生对侧乳腺癌的病 人中，各有５例是导管原位癌，因此，两组的主要差异因浸润性癌不同所致（Ｐ＝ ０．００１）。以上结果表明，与Ｔ相比，Ａ能显著降低对侧乳腺癌的发生率。 （４）远处复发时间 ＨＲ＋病人中，Ａ、Ｔ两组远处复发事件数分别为２２ ６例和２６５例（ＨＲ为０．８，Ｐ＝０．０６）；ＩＴＴ病人中，Ａ、Ｔ组远处 复发事件数分别为３２４例和３７５例（ＨＲ为０．８６，Ｐ＝０．０４），表明 在延迟肿瘤远处复发方面，Ａ可能优于Ｔ。 （５）总生存率 两组总生存率无显著性差异。 （６）受体状况与疗效 对ＨＲ+、雌激素受体阳性（ＥＲ+）／孕激素受体阳 性（ＰＲ+）和ＥＲ+／ＰＲ-的乳腺癌病人，Ａ和Ｔ的危险比分别为０．７９、０ ．８４和０．４３，研究显示，对ＥＲ+／ＰＲ-病人而言，Ａ显著优于Ｔ（Ｐ＜０ ．００１）。 （７）不良事件（ＡＥ） Ａ、Ｔ两组药物相关的ＡＥ发生率分别为６０．９ ％和６８．４％（Ｐ＜０．０００１），严重ＡＥ发生率分别为４．７％和９．０ ％（Ｐ＝０．０００１），因ＡＥ而退出研究的病人分别占１１．１％和１４．３ ％（Ｐ＝０．０００２）。 ＥＢＣＴＣＧ的早期结果已经显示，未接受辅助治疗的乳腺癌病人的肿瘤复 发率为３８％，ＴＡＭ治疗能使复发危险降低５０％。ＡＴＡＣ结果表明，阿那曲 唑能使复发危险进一步降低２６％。 ２、来曲唑 Ｍ１７是一项由多个国家参加的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。５１８ ７例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服ＴＡＭ治疗 ５年，然后随机分为两组， 一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。中位随访２．４年。结果显示，两 组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为７５例和１３２ 例，４年无病生存率分别为９３％和８７％（Ｐ＝０．００００）。本次会议虽未 报告进一步的随访结果，但在专题会及小组会上，专家们仍然肯定了ＴＡＭ治疗５ 年，后续使用来曲唑的疗效以及在高危复发病人中应用的重要性。 ３、依西美坦 依西美坦是一种不可逆的芳香化酶抑制剂。在２００４年初出版的《新英格 兰医学杂志》上，发表了ＩＥＳ研究结果。该研究显示，与ＴＡＭ ５年标准治疗 相比，在ＴＡＭ治疗２～３年后改用依西美坦治疗，可显著提高绝经后乳腺癌病人 的无瘤生存率。 ＩＥＳ随机、双盲的对照试验共纳入４７４２例绝经后激素受体阳性的乳腺 癌病人，在手术后先用ＴＡＭ 治疗２～３年（每日口服２０ ｍｇ），然后随机分 为两组，一组（２３６２例）改用依西美坦治疗（每日口服２５ ｍｇ），另一组 （２３８０例）继续接受ＴＡＭ治疗２～３年。主要研究终点为无瘤生存期。中位 随访３０．６个月。 结果显示，依西美坦组和ＴＡＭ组的事件数（局部复发或远处转移、对侧乳 腺癌或死亡）分别为１８３例与２６６例。与ＴＡＭ组相比，依西美坦组未经校正 的危险比为０．６８Ｐ＜０．００１，表明在随机分组后３年时，病人的乳腺 癌复发危险下降３２％；依西美坦组和ＴＡＭ组无瘤生存率分别为９１．５％和８ ６．８％，表明依西美坦组病人绝对受益增加４．７％；以无乳腺癌生存进行分析 ，显示两组的危险比为０．６３（９５％ＣＩ为０．５１～０．７７，Ｐ＝０．０ ０００１）；此外，依西美坦组无远处转移的生存率也高于ＴＡＭ（ＨＲ为０．６ ６，Ｐ＝０．０００４）。共１９９例病人死亡，依西美坦组９３例，ＴＡＭ组１ ０６例。两组在总生存率上没有显著差异。依西美坦组的严重毒性反应罕见。依西 美坦和ＴＡＭ组分别有９例和２９例发生对侧乳腺癌（Ｐ＝０．０４）。 本次会议上，有学者报告了ＩＥＳ研究中位随访３７．４个月的结果。依西 美坦组和ＴＡＭ组经历一个事件的总例数分别为２６２例和３５３例，无病生存的 ＨＲ为０．７３Ｐ＝０．０００１；无乳腺癌生存的ＨＲ为０．７０Ｐ＝０ ．００００５，至发生对侧乳腺癌时间的ＨＲ为０．５０Ｐ＝０．０４，表 明依西美坦组病人的无病生存率以及至发生对侧乳腺癌的时间均显著优于ＴＡＭ组 。两组总死亡例数分别为１５２例和１８７例ＨＲ为０．８３，Ｐ＝０．０８ ，因乳腺癌死亡的例数分别为９５例和１２４例，表明总生存率无显著差异。 在不良事件发生率方面，依西美坦组关节疼痛１９．８％对１３．１％， Ｐ＜０．００１、骨关节炎１６．８％对１３．５％，Ｐ＝０．００３、肌 肉疼痛２．４％对１．５％，Ｐ＝０．００４、肢体疼痛１２．３％对９． ８％，Ｐ＝０．０１、感觉异常３．３％对１．４％，Ｐ＜０．００１、腹 泻５．３％对３．０％，Ｐ＝０．００１发生率显著高于ＴＡＭ组，而ＴＡＭ 组肌肉痉挛５．１％对３．０％，Ｐ＝０．００１、血栓栓塞性疾病３．３ ％对１．９％， Ｐ＜０．００１、妇科症状１７．８％对１４．３％，Ｐ＝ ０．００２、子宫内膜增生１．９％对０．９％，Ｐ＝０．００８、子宫息 肉２．５％对０．６％，Ｐ＜０．００１等的发生率显著高于依西美坦组。 上述结果对ＨＲ＋的绝经后乳腺癌术后使用ＴＡＭ ５年标准疗法提出了挑战 ，提示芳香化酶抑制剂有可能成为乳腺癌辅助治疗的有效药物。 新辅助治疗 １、来曲唑与ＴＡＭ 这是一项随机双盲临床试验，选择不适合保乳手术的病人，一组口服来曲唑 （１７０例），另一组口服ＴＡＭ（１５４例），治疗４个月。结果显示，来曲唑 组和ＴＡＭ组的临床有效率分别为５５％和３６％（Ｐ＝０．００１）、超声有效 率为３５％和２５％（Ｐ＝０．０４２）、保乳手术率为４５％和３５％（Ｐ＝０ ．００１）。 ２、阿那曲唑与ＴＡＭ 有两项试验比较这两种药物疗效，病例总数为５３５例。ＩＭＰＡＣＴ试验 入选标准为肿块≥２ ｃｍ的病人，ＰＲＯＡＣＴ试验入选标准为大肿块／局部晚 期病人，治疗时间为３个月。结果表明，阿那曲唑组和ＴＡＭ组的临床有效率分别 为４５％和３６％（Ｐ＝０．０５２），超声有效率为３２％和２７％（Ｐ＝０． １９１），可能增加手术切除率为４７％和３５％（Ｐ＝０．０２１），实际增加 手术切除率为４３％和３１％（Ｐ＝０．０１９）。 ３、依西美坦与ＴＡＭ 该项开放性试验纳入７３例乳腺癌病人，入选标准为Ｔ１－Ｔ４期，治疗时 间为３个月。结果显示，依西美坦组与ＴＡＭ组的临床有效率分别为８９％和５７ ％（Ｐ＜０．０５）、超声有效率为６９％和４１％（Ｐ＝０．０８８），保乳手 术率为３９％和１１％（Ｐ＜０．０５）。 以上研究结果表明，来曲唑、阿那曲唑以及依西美坦，在一个或一个以上终 点（有效率、保乳手术率和切除率）上至少与ＴＡＭ等效或优于ＴＡＭ。 转移性乳腺癌的内分泌治疗 内分泌治疗的传统一、二、三线药物分别是ＴＡＭ、孕激素和芳香化酶抑制 剂。由于近年来的临床试验结果，加之ＴＡＭ已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗， 故目前这一传统用法已经大大改变，临床上，已有越来越多的医生将芳香化酶抑制 剂用于转移性乳腺癌（ＭＢＣ）的二线或一线治疗。 依西美坦、阿那曲唑和来曲唑是目前研究最多且最深入的新一代芳香化酶抑 制剂。多中心随机分组临床试验表明，作为二线药物，它们的疗效优于甲地孕酮。 有３项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，特别是比较来曲唑与ＴＡＭ作为 一线药物治疗绝经后ＭＢＣ的试验，已经大大动摇了ＴＡＭ作为ＭＢＣ一线治疗药 物的地位。 北美与欧洲等国家的两项试验比较了阿那曲唑和ＴＡＭ作为一线药物治疗绝 经后ＥＲ＋ＭＢＣ病人的疗效。综合分析表明，阿那曲唑（３０５例）和ＴＡＭ（ ３例）组肿瘤进展时间（ＴＴＰ）分别为１０．７个月和６．４个月（Ｐ＝０．０ ２２）。 来曲唑国际乳腺癌研究组的随机Ⅲ期临床试验共纳入９０７例病人，其中接 受来曲唑和ＴＡＭ治疗者分别为４５３例与４５４例。结果显示，中位ＴＴＰ分别 为９．４个月和６．０个月（Ｐ＝０．０００１），有效率为３０％和２０％（Ｐ ＝０．０００６）；临床受益率为４９％和３８％（Ｐ＝０．００１）；治疗失败 时间（ＴＴＦ）为９．１个月和５．８个月（Ｐ＝０．０００１），研究表明，来 曲唑明显优于ＴＡＭ。 依西美坦与ＴＡＭ随机分组试验的初步结果也显示，其有效率（４４％）高 于ＴＡＭ（２９％）。 芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌二线治疗中直接比较的资料不多。有关研究结 果提示，来曲唑治疗的有效率（Ｐ＝０．０６）、ＴＴＰ（Ｐ＝０．００８）与总 生存率（Ｐ＝０．００２）优于氨鲁米特。另一组研究结果显示，来曲唑的有效率 高于阿那曲唑（Ｐ＝０．０１３），但在主要研究终点ＴＴＰ上并未优于阿那曲唑 。 小结与展望 内分泌治疗，特别是芳香化酶抑制剂已经成为乳腺癌临床研究最为活跃的领 域之一。相信随着研究的深入，必将进一步提高乳腺癌的治疗效果。 太阳石生殖专台
