胰岛素是治疗1型（胰岛素依赖型）和晚期2型糖尿病（非胰岛素依赖型）的主要药物。它属于多肽类物质，分子量大，脂溶性差而不易透过生物膜，故一直以注射给药为主，不仅用药不便，还会出现注射部位炎症、硬结等副作用问题。为此，国内外学者一直致力于胰岛素非注射给药制剂的研究与开发。如口服、透黏膜制剂、透皮制剂、直肠给药等等，并已在某些方面取得了进展。 

    口服：研究报道很多，尚未实际应用 

    由于胰岛素易被胃肠道中的酶水解失活和因肝脏首过效应（口服药物经肝脏，在肝脏药物酶作用下使药物浓度下降）而受到破坏；分子量大，很难透过胃肠道上皮细胞诸原因，无法直接采用口服方式给药。对胰岛素加以保护，并促进吸收有可能实现胰岛素口服给药的的。具体来说就是通过加入酶抑制剂或其他保护剂、吸收促进剂，制成微囊、颗粒、脂质体、乳剂、微乳液等剂型。国内外研究报道很多，但至今未见到实际应用，其主要原因是胰岛素的生物利用度低，制剂的质量控制及稳定性问题有待解决。不过据悉，已有胰岛素肠溶胶丸、胰岛素肠溶胶囊项目向国家药品监督管理局申请临床，肠溶胶丸临床注册在2003年7月获准。另外有人就“用微胶囊技术制备胰岛素口服干粉的方法和应用”申请了国家专利，称可能付诸实施，也已经向药品监督管理局临床注册。希望这些项目能够获得成功。 

    经黏膜给药：长期安全性有待考验 

    黏膜内血管丰富，黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中的少，胰岛素被破坏机会减少。鼻腔黏膜给药也需要加入吸收促进剂，当然它不能有刺激作用。美国强生公司Nazlin项目曾经进入临床试验，后终止。国内有单位开发类似制剂，分别于1999年和2001年提出临床和生产注册，未见获准信息。 

    然而加拿大Generex公司应用其“RapidMist”药物传输专利技术开发成功的速效液体胰岛素经（颊）黏膜吸收制剂，商品名Oral－lyn已于去年成功上市，适用于1型和2型糖尿病患者。有报道称该公司已经向我国药政部门注册，该报道认为其长期使用的安全性尚待观察。国内也有同类产品“胰岛素口腔喷雾剂”提交临床和生产注册。 

    肺部给药：国内已获准临床试验 

    肺泡的总面积大，肺泡壁很薄，通透性良好，蛋白酶活性低于胃肠道，不存在首过效应，所以经肺吸收可能成为大分子药物吸收进入全身循环的一条途径。但同时肺部给药也存在一些问题，比如需要特殊的给药装置，给药剂量和实际吸入剂量不准确，长期使用对肺部的安全性有待观察等。 

    美国NektarTherapeutics公司在这个领域取得突破，它开发的胰岛素干粉吸入制剂，商品名Exubera，于去年5月在爱尔兰推出之后又先后在德国、英国、美国正式上市，并且在欧盟其他国家注册，用于2型糖尿病成人患者，1型糖尿病患者则需与长效或中效胰岛素合用。至于直肠给药和透皮制剂等研究项目至今没有能够实际应用，本文不作赘述。              上海医药工业研究院研究员许关煜