詹胜利 李州利综述 石炳毅审校
（解放军第三零九医院泌尿外科，北京100091）
摘 要 移植后糖尿病（post transplantation diabetes mellitus）是各种器
官移植术后的一种较为常见的并发症，是移植物丢失、移植术后发病率及死亡率的
危险因素。本文复习近年文献，对PTDMD的临床危害及防治策略进行综述。
临床实践的进步和新型免疫抑制剂的开发提高了移植物的存活率，对终末期
肾病（ESRD）患者康复具有革命性的意义。肾移植后免疫因素的有效控制，急性排
斥反应事件的数量急剧降低，使活体和尸体供肾短期和长期存活率大幅度提高。虽
然移植肾存活期延长了，但病人较高的死亡率仍然是肾移植成功与否的主要威胁。
移植后糖尿病（PTDM）便是移植后主要并发症之一，并早已被发现是免疫抑制
的不良反应。长期控制不良的糖尿病患者常出现微血管和大血管并发症，包括视网
膜病变、糖尿病肾病、神经病变以及周围血管、脑血管和心血管疾病。这些并发症
是糖尿患者的发病和死亡的主要原因，因此糖尿病治疗的主要任务是预防和改善这
些远期并发症。当移植物的存活率提高后，移植患者的PTDM问题显得尤为重要。因
此糖尿病的存在，不管是术前存在的还是术后加重的，都是受者和移植物长期存活
的不利因素，并增加移植物失功的危险性。
正如在所有人群中的研究那样，糖尿病是心血管疾病（CVD）的独立危险因素
，那么对于已经具有CVD危险因素的移植后病人来说，PTDM的加入无疑增高了此种
危险性。
1 PTDM的临床危害
1．1 PTDM对移植物长期存活的影响
在Miles等的研究中，10例PTDM患者中有2例1年后移植物失功，通过移植硪活
检观察到弥漫性的糖尿病性肾小球损害[1]。临床诊断的慢性排斥反应被肾脏活检
证实为糖尿病性肾小球损害、肾小球基底膜增厚、输入血管及输出血管透明样硬化
。然而，这项研究中并不是所有的患者都作了病理活检。目前大多数的慢性排斥反
应，其临床表现形式与糖尿病性肾小球损害基本相同（如肌酐升高、蛋白尿、同时
合并高血压），但被临床论断为慢性排异反应的病人很少再进行病理活检，所以P
TDM患者糖尿病性肾病的实际发病率难免被低估。
在肾移植病人中，PTDM患者实际的3年存活（71%/86%），5年存活（70%/90%）
，6年存活（67%/93%），12年存活（48%/70%）均明显低于非PTDM组。然而，可能
由于例数较少，仅在1项研究中得出统计学差异[2]。这项研究报告经过最长时间的
随访（12年，在其他研究中为1~6年）PTDM患者移植物丢失的相对危险度为3.72（
p=.04），结果表明，Kaplan-Meier移植物生存曲线在5-6年这个阶段出现改变，对
照组的移植物存活率趋于稳定，而PTDM组呈持续下降趋势。Vesco等的研究也发现
大多数的PTDM患者至少发生过一次排斥反应（64%/27%，p＜.01）。
1．2 PTDM所致大血管并发症
心血管疾病是糖尿病病人死亡的最主要的原因[3]。伴有高胆醇血症的中年男
性糖尿病人患冠状动脉性心脏病及高龄前死亡的危险性非常高。在美国，44%与糖
尿病相关的死亡原因因是心血管疾病（CVD），其中59%为缺血性心脏疾病，15%为
脑卒中。对欧洲的3个对于一般人群随访20年的观察性研究进行总体分析，结果发
现高血糖症及糖耐量异常是心脏病死亡的独立危险因素。Sumrani等还报道了在肾
移植受者中，PTDM患者冠状动脉疾病症状的发生率较高（13%/5%）。
糖尿病增加了心血管疾病死亡的危险性，病程超过12年，危险性增加2-3倍。
而且，糖尿病对其他的危险因素具有放大效应，如吸烟和血脂紊乱，在有无糖尿病
的男性病人中进行比较，这种危险性的增加尤其显著。周围血管疾病也在一定程度
上促使了PTDM的发生，尽管糖尿病的危险性可以通过监控和治疗措施大大地降低，
但是在糖尿病人中下肢截肢率比正常人群高出15倍（已经过年龄校正）。在老年Ⅱ
型糖尿病患者中，主要的预测冠心病死亡率的指标包括糖化血红蛋白（HbA1c，一
种检测三个月内血糖控制情况的指标）和糖尿病的病程。英国前瞻性糖尿病研究（
UKPDS）进一步表明大血管并发症与血糖控制不良和血压持续升高相关，但对这两
个指标没有给出明确的界值。然而，糖尿病性心脏病的患病率和其它动脉粥样硬化
并发症的发生在不同国家间存在差异，反映了研究方法及样本特点间具有潜在差异
。糖尿病病人的年龄、种族、高血压和肾脏病变都是发生CVD的危险因素。
目前，有关糖耐量异常和Ⅱ型糖尿病患者中动脉粥样硬化及心血管疾病发生率
增高的机制已经提出数种，包括高甘油三酯和极低密度脂蛋白，高胰岛素血症和糖
化脂蛋白。
1．3 PTDM所致微血管并发症
研究表明，所有的Ⅰ型糖尿病病人均有糖尿病视网膜病变，在病程超过20年的
Ⅱ型糖尿病病人中60%也会受累，生生明确的糖尿病性视网膜损害[4]。在工业化国
家，它是造成成人失明的主要原因。神经病变表现为感觉丧失、运动神经功能降低
、慢性疼痛及下肢溃疡。在英国，与健康的对照组相比，糖尿病病人感觉神经病变
的相对危险度是5，既往和现在足部溃疡的患病率是7.4%。肾脏病变表现为蛋白尿
、高血压和肾功能减退。糖尿病发生终末性肾病的相对危险度是12.7，与标准的死
亡率相比糖尿病性蛋白尿和高血压的比例对于Ⅰ型糖尿病为11和18（男和女），Ⅱ
型糖尿病为5和8（男和女）。在美国，糖尿病是导致终末肾病的主要原因，新病例
中占42%UNOS的资料显示移植前存在糖尿病与移植物丢失的危险性增加有关（危险
度为1.22，95%可信区间为1.18-1.25），而且增加死亡的危险性（相对危险度为1
1.77，p＜0.001）。这些资料显示糖尿病仅次于高龄，成为死亡的第二大危险因素
。
目前，血糖控制与微血管并发症间的相关性已经很明确[5]。无论是在对于Ⅱ
型糖尿病患者的UKPDS研究中，还是在对于Ⅰ型糖尿病DCCT实验都证明了，和大血
管并发症一样，微血管病变（主要指需要光凝法固定的视网膜病变）与血糖控制和
高血压之间存在明显相关性。在UKPDS实验中，血糖控制对微血管并发症的影响程
度要大于大血管并发症。血糖控制的影响也大于血压控制。在DCCT的实验中，血糖
控制满意的患者比接受常规治疗HbA1c很高的患者其发生周围神经病变、肾脏病变
以及视网膜病变的危险性的发生率明显降低。
1．4 PTDM所致其他危害
在PTDM病例中感染的发生率显著增高。Sumrani等报告[6]，在肾移植受者中，
明确发生感染的PTDM患者是对照组的3倍（54%/17%，p＜.05）；在另外一组研究中
[7]，肾移植术后受者中巨细胞病毒感染的发病率在PTDM组是对照组的2倍（42%/2
1%），但其间差别没有统计学意义。
2 PTDM的防治策略
2.1 PTDM的预防
病人的筛选 目前应该对进行器官移植的患者的潜在致PTDM的危险因素进行筛
选。这些筛选应该包括检查空腹血糖水平和口服糖耐量实验，以便检查出未确诊的
糖尿病或糖耐量异常。如果有Ⅰ型糖尿病（自身免疫性疾病）的易患因素存在，则
有必要进行抗自身胰岛细胞抗体的检测（ZCA：抗胰岛素抗体；抗GAD，抗ZAZ）。
尽量降低可调节性危险因素 （1）皮质激素减量和撤除：很长时间以来人们已
认识到肾上腺皮质激素在非器官移植人群中的致糖尿病作用。类固醇类药物的剂量
及用药时间已被认为是导致PTDM的危险因素，但人们的看法并不一致。例如在美国
的术后用FK506免疫抑制治疗的肾移植患者中类固醇类药物的剂量被认为是危险因
素[8]，而在欧洲同样的研究中类固醇类药物的剂量却不被认为是危险因素。这就
反应了这方面研究方法学上的缺陷，因为在环孢素发现以前人们已经从临术经验得
出这类药物可导致患糖尿病[9]。目前随着激素用量减少的趋势已使其达到最小剂
量，但在预防急性排异时的附加激素用量仍人增加发生PTDM的危险性。研究发现胰
腺移植病人胰腺穿刺前15天FK506和环孢素的谷底浓度与胰岛细胞毒性的程度相关
。该研究同时还发现FK506的峰值同胰岛细胞毒性密切相关。然而，此研究似乎局
限于高水平的免疫抑制剂所致的胰岛细胞空泡变性。也就是说，任一种药物的血药
浓度处于该药物治疗浓度范围内的患者胰岛细胞没有或仅有少许空泡化，因此可以
认为激素的应用和FK506及环孢素与PTDM相关。尚未确认激素总量、每日激素量或
激素使用时间是PTDM的危险因素，有人则持不同观点。然而，更多的严格的糖耐量
试验证实激素剂量同肾移植后糖耐量异常和PTDM都有关。激素同PTDM之间的关系被
下列发现证实：每天每公斤体重增加0.01mg的强的松用量可使PTDM的危险性增加5
%，每天减少1mg的激素用量，则餐后2小时血糖水平降低0.12mol/L。肾移植后PTD
M或糖耐量异常患者使用激素可致胰岛素抵抗也证实了上面的发现。（2）有PTDM倾
向者避免FK506： 近来，越来越多的资料显示，尽管人们对PTDM的定义不尽相同，
但FK506衩认为较环孢素有更强的致PTDM作用，特别是在肾脏，肝脏，胰腺，肺，
心，心肺联合及造血干细胞移植术后的患者中。FK506的高血药浓度水平也被认为
对肾移植患者是一个危险因素[10]，而对肝移植患者却不是，尽管对再现PTDM的患
者的免疫抑制剂的血药浓度没有报道，但其剂量基本上都处于治疗范围，显示胰岛
细胞毒性与免疫抑制剂的剂量之间存在不同的量效关系。相反的是，在心脏和心肺
联合移植的患儿中用FK506治疗者PTDM发病却与其药物剂量和激素的应用无关，提
示FK506的应用可能是一个独立的危险因素[11]。儿童肾移植患者中，轨现糖耐量
同FK506剂量相关，可能是因为FK506影响胰岛腺β细胞功能。FK506较环孢素致PT
DM有更大的危险性。（3）合理减少环孢素用量： 在某些病人中免疫抑制剂的剂量
可能是PTDM危险因素。胰腺移植患者中，环孢素或FK506的血药浓度在治疗范围内
，同时使用激素治疗，9名病人中有1名（11%）发生高血糖（＞11.1mmol/L），但
当环孢素或FK506的血药浓度超过治疗范围时，5名病人中有4名（80%）发生高血糖
（p＜0.005）[12]。目前关于PTDM的患者在减少免疫抑制药物用量与预防排异反应
两者间的治疗冲突的研究资料很少。Scantlebury等报道激素服用剂量及FK506药物
剂量的减少导致4名患PTDM的患者中2名需终身用胰岛素治疗，而第3名需口服降糖
药物治疗，第4名可以停用所有的降糖药物。多数研究报道是在6个月内逐渐减少激
素用量，有些报道是减少FK506的用量[13，14]，这些都可以使12个月以内PTDM的
发病率降低。当停用激素导致急性排异反应时，霉酚酸酯与环孢素或FK506的联合
用药可作为替代治疗方案。此外，在应用FK506治疗的患者出现PTDM时应考虑改用
环孢素治疗。这样将会缓解PTDM的发展或逆转疾病，并且不增加急性排异反应的危
险性。转换的可行性标准尚未在前瞻性随机研究中得到评价，其中还应包括对在应
用最低治疗剂量时的排异反应及难以控制的胰岛素依耐性糖尿病的评价。
2.2 PTDM的治疗
一般处理 PTDM患者的代谢与原发性糖尿病病人相似，因此对血糖异常病人的
治疗与PTDM患者和治疗也就基本相同。尽管出现糖尿病的原因不同，但慢性高血糖
在PTDM患者中可能会像在Ⅰ型及Ⅱ型糖尿病在普通人群中一样导致长期并发症的发
生。在器官移植术后病人中斩中度葡萄糖耐量异常，胰岛素分泌功能缺失帮胰岛素
抵抗均可能发展为糖尿病或胰岛素依赖。在接受胸腔器官移植的24名患儿中，17名
（占71%）发展为糖尿病者在术后早期就已出现了糖耐量异常[11]。所以，在对PT
DM患者的一般处理与普通人群的处理原则相似：a.运动+饮食控制 b.口服降糖药物
治疗 c.注射胰岛素治疗。
PTDM患者的特殊处理 （1）严格控制血糖及合理选择降糖药物：DCCT和英国的
糖尿病前瞻性研究小组（UKPDS）已经证明通过严格的血糖控制可以降低Ⅰ型及Ⅱ
型糖尿病患者的微血管及大血管并发症的发生[15，16]。根据UKPDS的研究结果，
HbA1c每降低1%，心肌梗死发生率降低14%，微血管并发症发生率降低37%，糖尿病
相关性死亡率降低21%。欧洲治疗指南建议，根据不同病人选择具体治疗方案可降
低发病的危险因素，并将空腹血糖水平小于6.0mmol/L及HbA1c≤6.5%作为低危险因
素的标准[17]。美国糖尿病协会的推荐血糖控制目标为FPG小于6.7mmol/L及HbA1C
≤7%[18]。胰岛素治疗的选择应根据不同患者的病情决定，而由于各种口服降糖的
药代动力学机理不同，这敢就影响了药物的选择[19]。磺脲类药物是最常用的药物
，虽然多数药物是每日口服1或2次，但服药期间的降糖效果却是不同的。服用长效
的药物低血糖的发生率高，所以在老年病人应尽量避免长效服药。UKPDS的研究证
明服用优降糖治疗的病人中严重低血糖发作的发生率占1.4%，应用胰岛素治疗的病
人中的发生率为1.8%。所有的磺脲类药物均经过肝脏代谢，有些药物的代谢产物仍
具有活性，那些经过肾脏排泄的药物在患者肾功能受损时需要相应的剂量调整。药
物的选择应根据肝肾的功能而定，建议在有明确肝肾功能受损的病人应选择应用胰
岛素治疗。氯磺丙脲是长效降糖药，常有导致面部潮红和皮疹的特殊副作用，所以
目前已不推荐服用。除了出现低血糖反应以外，服用磺脲类药物的不良反应还有体
重增加，UKPDS的研究报道服用优降糖的患者体重10年内平均增加1.4kg，而用胰岛
素治疗的患者体重增加4.0kg。对于肥胖患者最好选用苯乙双胍和二甲双胍治疗。
二甲双胍在体内不会出现生物转化，但仍应避免用于肾功能损害的病人，因为二甲
双胍用于这些病人可能人出现蓄积而导致乳酸中毒。非器官移植术后Ⅱ型糖尿病患
者随着疾病的发展最终需多种降糖药物联合治疗（如优降糖和二甲双胍的联合应用
）或需胰岛素治疗。PPAR激动剂（peroxisome proliferator-activatde recepto
r）可能成为胰岛素的替代药物，还有短效的瑞格列奈类药物，但它在器官移植患
者中的作用目前还不清楚。（2）平稳控制血压：UKPDS的研究证明平稳控制血压对
于降低导致PTDM并发症的重要性与控制血糖一样重要。他们的研究表明患者收缩压
每降低10mmHg，心肌梗死发生率降低11%，微血管并发症发生率降低13%，糖尿病相
关性死亡率降低15%。由于器官移植患者术后发生高血压非常普遍，不同的移植器
官发生高血压的机率各不相同约为33%~90%，这也就增加了患者发生各种并发症的
危险因素。在一组39名肾移植术后PTDM的病人中有20人出现高血压（占51%），而
且术前他们就已诊断为高血压。降压药物的选择应根据其它危险因素（如冠心病）
、禁忌症及糖尿病的治疗进行调整。UKPDS的研究发现卡托普利及氨酰心安的治疗
在降压及降低微血管及大血管并发症的效果上没有明显差别。血压控制水平与糖尿
病并发症的发生关系密切[20]，所以控制血压于尽可能低的水平对于各方面的治疗
效果及提高患者的生活质量都有重要意义。推荐血压控制水平在PTDM患者比非PTD
M患者要低，在PTDM患者出现终末器官损害时应该进行更稳定的血压控制。例如在
英国，非糖尿病患者血压应控制低于140/85mmHg，糖尿病患者血压应控制低于130
/80mmHg，出现蛋白尿的糖尿病患者血压应控制低于125/75mmHg[21]。（3）有效降
低血脂：导致心血管疾病的危险因素在器官移植术后病人同样应被重视并给予相应
处理。在患有Ⅱ型糖尿病病人中，低脂饮食可降低血甘油三脂浓度，同时可延缓动
脉粥样硬化的发展[22]。血浆VLDL中的甘油二脂浓度和VLDL及LDL中胆固醇浓度在
器官移植术后病人中明显升高[23]，虽然缺少已发表的数据支持，但很可能上述血
脂升高是出现在PTDM患者中[1]。因而，所有患有PTDM病人均应坚持低脂饮食，并
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