刘康永 刘道宽   200237上海大华医院功能性脑病中心

    在运动障碍性疾病（movement disorders）中，帕金森病（Parkinson disea
se，PD）以肌张力增高-运动减少为主要临床特征，因其发病原因不明，任何治疗
均为对症治疗，而非病因治疗。人们在寻找药物治疗的同时，也在积极寻找外科的
方法来解决影响患者生活质量的震颤（tremor）和肌僵直（rigidity）等症状。

    20世纪50年代初Cooper、Leksell等就试用苍白球切开术治疗PD，对肌僵直疗
效较好，但对震颤疗效差;1954年前后，他们试用丘脑切开术治疗PD，由于对震颤
疗效显著，而逐渐取代苍白球切开术。1960年，Leksell本人又将常规苍白球切开
改为苍白球腹后内侧部核毁损术（posteroventral pallidotomy，PVP），对肌僵
直、震颤、运动徐缓等（bradykinesia）均有长期良好效果 ［1］ 。

    1970年以后，由于左旋多巴替代疗法（L-Dopa alternate therapy）治疗PD的
成功，外科手术治疗PD明显减少。然而，至80年代末期，人们逐渐发现左旋多巴长
期应用后疗效减退，并出现严重的、内科治疗难以解决的副作用。同时，由于CT、
MRI等影像技术的应用，可以使手术靶点精确到1mm，使人们对外科手术治疗PD重新
燃起了希望。1992年Laitinen报道了PVP治疗效果，肌僵直和运动徐缓几乎完全缓
解，震颤也有明显改善，并发症较少 ［2］ 。

    随着神经解剖学和神经内分泌学的进展，目前已明确PD为黑质和黑质纹状体通
路变性的疾病，患者体内黑质多巴胺神经元丧失，导致体内乙酰胆碱-多巴胺两种
神经递质平衡失调。因此，目前对PD的外科治疗，通常是在苍白球或苍白球及其传
出纤维的通路上进行毁损或刺激。

1 丘脑或（和）苍白球毁损术

    1.1 影像定位方法 原来使用气脑造影、脑室造影或CT扫描，近年来已使用磁
共振成像导向。MRI可清楚看到内囊位置和某些核团位置。

    1.2 靶点毁损灶的制作 有局部机械法（气囊扩张或白质切割）、局部化学法
（如无水酒精、2%Procain等）、冷冻法、超声波聚焦法、温控射频热凝法等。目
前认为可靠和理想的毁损方法是温控射频热凝法。

    1.3 监测方法 靶点准确与否对手术疗效和并发症的产生起决定性作用，因此
，在进行靶点毁损前，不但要进行解剖定位验证，还要配合多方面的电生理验证，
以纠正个体差异。传统使用的神经系统检查和电刺激验证靶点，至今仍具有不可替
代的作用。

2 脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）

    2.1 DBS治疗PD的机制 PD是由于黑质致密部（pars compacta of substantia
 nigra，SNc）多巴胺神经元缺乏，通过直接和间接两条通路，使运动调节环路中
抑制作用过度增强，从而引起肌僵直、运动徐缓等症状。毁损手术破坏异常兴奋的
神经元及其纤维，从而消除其对其它神经元的异常影响而达到一种新的平衡状态 
［3，4］ 。从临床作用来看，DBS的作用效果与毁损相似。60年代，Hasslar等就
在术中发现丘脑运动核团的高频电刺激（>100Hz）能抑制震颤。这种抑制作用在刺
激停止后消失，是可逆的 ［5］ ，这种高频刺激被用作丘脑毁损术中的靶点确认
方法 ［6］ 。DBS植入手术进一步验证了高频率的电刺激具有与毁损相似的作用，
只不过这种作用是可逆且可调整的 ［7］ 。但是在细胞水平上，DBS的作用机制远
较毁损复杂。电刺激既可使周围神经元及纤维去极化而激活，也可阻断去极化过程
而使它们失活，这取决于这些神经元的形态、基础电活动频率、与刺激电极的距离
及刺激参数。而且神经元胞体与纤维对刺激的反应也不尽相同 ［8］ 。这种细胞
水平的作用机制的复杂性，可能引起同一靶点的毁损及刺激出现不同的临床效果。
目前临床所常用的刺激参数一般影响电极周围2～3mm范围的组织，但这并不是固定
不变的。Carparros-Lefebvre D在1例丘脑腹内侧核（ventral intermediate nuc
leus，Vim）DBS植入8年后死亡的患者尸检发现除了在电极周围有一薄层胶质增生
外，并没有其他异常改变 ［9］ 。

    2.2 病例选择 手术治疗的效果如何取决于合适的病例选择。一般说来DBS治疗
的适应证为:（1）原发性帕金森病;（2）对左旋多巴制剂治疗有效;（3）药物疗效
减退或出现症状波动及开关现象（on-off phenomenon）;（4）因副作用不能耐受
药物治疗;（5）对侧做过毁损手术并出现并发症。其禁忌证为:（1）有出血倾向或
存在其他不能耐受立体定向手术的严重内科疾病;（2）伴有痴呆、自杀倾向、严重
忧虑等;（3）晚期帕金森病病人，生活完全不能自理，卧床不起者。手术年龄并不
受严格限制。

    2.3 定位方法 手术定位先采用影像学定位如MRI、CT等，然后在术中根据电生
理反应做靶点校正。传统的影像学间接定位采用AC-PC作为参考点，但因为存在个
体差异（如三脑室宽窄不同等），可能在确定手术靶点时会存在一定的误差。MRI
具有较高的分辨率，能直接显示某些核团及周边结构的轮廓，可直接定位，避免了
间接定位方法因个体差异所产生的偏差，但MRI可能会因信号漂移而产生误差。CT
不存在信号漂移，精确度更高，但对核团显示不如MRI，如能结合CT及MRI，定位就
能更加精确 ［10］ 。

    即使有非常精确的影像定位，仍会因体位变动，脑脊液外漏等因素造成术中脑
移位，从而使靶点位置发生偏移，因而术中靶点的电生理确认非常重要。目前临床
应用的术中电生理靶点验证方法主要有微电极记录及刺激（microelecˉtrode re
cording and stimulation），以及“macroelectrode stimulaˉtion”即直接用
射频电极或DBS电极刺激。微电极记录通过不同核团的神经元细胞的不同放电频率
来辨认，同时记录与运动及震颤相关的神经元放电来确认相关核团，并可通过刺激
引起运动、感觉反应及视觉闪光反应来帮助确定相应的神经元或纤维位置。Macro
 stimulation则可通过阻抗测定及引起运动、感觉反应及视觉闪光反应的刺激阈值
来判断靶点与内囊、视束的距离，并以高频电刺激引起临床症状改善作为靶点确认
的依据 ［11］ 。


    2.4 靶点选择 目前DBS治疗PD的手术靶点主要有3个:Vim、Gpi（internal se
gment of globus pallidus）、STN（subthalamic nucleus）。

    2.4.1 Vim 最早应用于临床的DBS治疗靶点，位于AC-PC线后1/4处，AC-PC线旁
开12～15mm，AC-PC平面上0～2mm。术中微电极记录可见到运动相关电活动和震颤
同步放电。在Vim核内有相应的躯体定位，从面部到下肢由内向外排列，临床上可
根据震颤的主要部位作相应的靶点选择 ［12］ 。

    Vim的DBS治疗能有效抑制PD患者的震颤，已于1995年获得美国FDA批准。其常
用刺激参数为60～120μs，130～200Hz，1～3V。Benabid等对80例接受Vim DBS治
疗的PD患者6个月～8年的随访中，有88%的患者的震颤得到完全或几乎完全的控制
。其他作者也报道了类似的结果 ［13］ 。有人认为Vim刺激对药物所致的随意运
动障碍有效，但对肌僵直及运动徐缓效果欠佳［14］ 。

Vim的DBS治疗最常见的并发症是构音障碍，尤其是对侧已行丘脑毁损术或行双侧V
im DBS治疗的患者。但因其可通过调整刺激参数来逆转或减轻，相对双侧丘脑毁损
术来说风险较小。笔者曾做2例单侧Vim DBS手术，震颤控制满意，无并发症。

    2.4.2 Gpi Gpi是目前毁损手术治疗PD最常选用的毁损靶点，位于AC-PC中点前
2mm，中线旁开18～22mm，AC-PC平面下3～6mm。神经元放电在壳核、Gpe、Gpi及界
板上各有特征，微电极记录可借此协助靶点确认，并可根据刺激诱发内囊及视束反
应的阈值来判断靶点与内囊及视束之间的距离。单用刺激电极亦可根据刺激阈值调
整靶点位置。在Gpi核内亦有从下肢到头部由前向后的躯体定位顺序，临床上可根
据患者主要症状部位来作相应的靶点选择。

    Gpi的DBS治疗能有效改善PD患者对侧肢体的震颤、僵直、运动徐缓及药物所致
的多动性运动障碍，延长“开”状态时间，但对步态、姿势等中轴症状改善较少。
大多数患者不能减少左旋多巴剂量。目前对于Gpi的毁损与刺激治疗的费用-疗效评
价还缺少临床资料，有待进一步研究。

    Gpi刺激的并发症有视觉障碍、构音障碍等，但可随刺激参数的调整而逆转，
因而比毁损相对安全。双侧Gpi刺激的安全性大于双侧毁损，对于一侧已行苍白球
毁损术的患者，对侧Gpi刺激可能是比较安全有效的方法。

    2.4.3 STN 是新近选用的治疗PD的刺激靶点，位于AC-PC中点旁开12mm，AC-P
C平面下2～3mm。由于STN毁损易引起偏身投掷等较严重并发症，一般不主张在STN
核作毁损来治疗帕金森病。但STN对运动环路间接道路上的Gpi及黑质网状部（par
s reticulata of substantia nigra，SNr）都有调节作用，因而是治疗帕金森病
的较理想的刺激靶点 ［4］ 。Benabid等报道STN刺激对于肌僵直、运动徐缓、震
颤均有效，与Gpi相比，STN刺激尤其是双侧STN刺激对于中轴症状如步态、姿势及
冻结现象等改善明显，但对于药物所致的随意运动障碍的效果则不如Gpi。有初步
结果显示，STN刺激可以减少PD患者的左旋多巴用量，部分患者甚至可以 停药，提
示STN刺激可能具有减缓或者逆转PD病程的作用 ［16］ 。STN刺激的并发症发生率
不高，如果刺激电压过高可能会引起偏身投掷现象及肌张力障碍，调整刺激参数可
以逆转这些副作用。笔者曾做32例STN的DBS手术，其中1例双侧STN DBS患者术后震
颤、肌僵直、运动徐缓及步态姿势障碍均明显改善。2例H-Y四级的卧床不起的患者
，1例患者术后能开步行走，但生活仍不能自理，另1例患者虽然肌张力有所改善，
运动仍差，需长期卧床。我们认为，对于药物难治的PD患者，应把握合适的手术时
机，如果病情过重，生活不能自理，卧床不起者不适合做DBS。

    2.5 DBS手术疗效及优缺点 DBS治疗由于其具有可逆及可调的特点，与毁损治
疗相比具有以下优点:（1）可选用STN作靶点，STN核的DBS治疗可减少患者左旋多
巴的用量，可能具有减缓或逆转病情进展的作用。（2）可以行双侧治疗或用于一
侧已行毁损治疗的患者。（3）不影响患者以后可能接受新的更有效的治疗。因此
，DBS正成为目前治疗PD的新兴方法。笔者对13例同期双侧丘脑底核DBS手术6～12
个月的患者进行随访，手术后左旋多巴的用量可减少50%。DBS手术治疗帕金森病已
显示出强大的生命力和优越性，被认为是目前治疗帕金森病的最佳方法。国内外多
家帕金森病研究中心的报告表明:DBS手术总体效果优于毁损手术，目前国内已开展
120例次的DBS手术，笔者开展的DBS手术近40例，但与国外2万例次的数量相比，还
相差甚远，但在我国这样一个发展中国家，刺激器价格昂贵制约了它的开展，使许
多病人望而却步。

3 结语

    适应证的选择是手术成功的重要因素，病人应当进行严格的术前评价和帕金森
病统一评分量表（united parkinson disease rate scale，UPDRS）评分，适合手
术的病人为原发性帕金森病，排除帕金森综合征，病人须经过系统的药物治疗，对
左旋多巴类药物治疗有效，但随着用药时间的延长，药物疗效减退或出现症状波动
，无痴呆或精神症状及脑萎缩的病人。这就要求神经内、外科医生通力合作，既要
严格掌握手术适应证，又要选择最佳时机让患者接受有效的手术治疗，为广大帕金
森病患者提供最佳的治疗方案。

    不论毁损手术还是DBS手术，靶点定位准确是手术成功的关键，靶点定位准确
不仅手术疗效好，而且副作用和并发症少。靶点的准确与否又有赖于神经影像学技
术和术中电生理监测技术，还需要富有临床经验的神经内、外科医生进行合作。在
MRI引导下，通过特殊的影像学技术，可以清楚地观察到脑内核团作为靶点所在的
位置、大小和周围重要结构的关系，通过标识点可以准确地计算出靶点的坐标和确
定手术的路径，术中既可以准确到达解剖靶点，又避免损伤到邻近重要结构 ［17
］ 。

    手术计划系统（Surgiplan system）的应用，对靶点的确定具有准确、直观、
快速的特点，确定一个靶点坐标只需要5～10min，大大缩短了手术的时间。但是不
同的患者存在着个体差异，靶点的位置也已不尽相同，单纯依靠解剖靶点进行定位
还存在一定的局限性，微电极技术在靶点的功能定位上可以发挥重要作用。微电极
技术包括微电极记录和微电极刺激两种，通过记录和分析细胞放电的特征，肢体运
动情况，光刺激对细胞放电影响和电刺激诱发肢体运动及感觉反应，来确定靶点的
位置以及与周围组织的关系。如果能在术中结合微电极技术进行靶点功能定位则有
助于更准确地确定靶点。我们应当以科学的态度实事求是地评价微电极技术在靶点
功能定位上的地位和作用，既不能全盘否定，也不要盲目夸大它的作用。只有解剖
靶点相对准确时，微电极才能发挥它应有的作用，同时应尽可能减少多针道微电极
记录，从而减少出血等并发症的发生。

    我们认为帕金森病治疗的宗旨应该是综合治疗，即药物治疗和手术治疗相结合
。原发性帕金森病一般需要终生服药，因此手术时机的选择至关重要。帕金森病病
人早期症状较轻，应采用药物治疗，当病情加重发展为中度或重度，药效衰退且出
现症状波动时，应该采用手术治疗，一方面可改善症状，控制药物引起的并发症，
另一方面也可减少药物的用量。为了提高病人的生存质量，不要等到病情严重时才
考虑手术，否则失去了最佳手术时机，增加了手术危险。动物实验研究显示，早期
的电刺激可使神经元免受细胞毒性危害，PET检查发现，电刺激术后脑的代谢功能
也有改善，如果这一点得到证实，早期DBS手术将成为可能。

    并发症的多少和严重程度也是衡量一种手术方法优劣的重要指标，立体定向手
术为微创手术，符合现代神经外科发展的主流，尽管帕金森病手术的并发症比减少
，但还是需要引起我们足够重视，这些并发症包括一过性和永久性并发症，有的在
术中发生，有的在术后才出现，主要包括颅内出血、继发性癫痫、感染等，这些并
发症是立体定向手术不能完全避免的;而另外一些并发症是可以减少或避免的，如
偏瘫、感觉障碍、视力障碍、吞咽困难、言语障碍、认知功能障碍等，这些并发症
与手术方式的选择、靶点定位有直接关系，并发症和手术效果是呈反向变化的。一
般认为，手术效果好的病人，并发症少，而手术效果差的病人，相应的并发症也会
增加。减少并发症的出现，有许多需要注意的问题，其中靶点定位准确是中心环节
，靶点定位准确不仅疗效好，并发症明显减少，靶点定位除采用影像学的解剖定位
和术中电生理的功能定位以外，还应了解病人的个体差异，脑萎缩的程度、三脑室
的大小等，注意个体化。手术方式的选择也是一个严肃的问题，双侧丘脑毁损术会
导致严重的认知功能障碍，因而是禁忌的;双侧PVP手术部分病人会出现吞咽困难、
言语障碍或意识障碍，也应慎重考虑;丘脑底核毁损术会出现对侧偏身投掷运动等
严重并发症，应严格控制。DBS手术因其独特的优势倍受关注，已成为帕金森病手
术的理想方法。目前在欧洲和北美，DBS手术已基本取代毁损手术，而在我国，由
于经济方面的原因，DBS手术和毁损手术在一定时期内并存，成为治疗帕金森病人
的主要手段。

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       来源：中华现代临床医学杂志2003年12月 第1卷 第12期