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细胞因子趋化性细胞因子与朗格汉斯细胞迁移
作者：佚名医生频道来源：本站原创点击数：更新时间：2004-4-14

      刘耦根１，吴正平２ 综述，何黎１ 审校
 
［摘 要］朗格汉斯细胞(LC)迁移为皮肤对外源性物质免疫反应的起始和关键步骤
，该过程由LC从表皮细胞分离、透过表皮下基底膜带、进入淋巴结副皮质区三个部
分组成。目前认为LC迁移与TNF-α、IL-β、α6整合素、E-选择素、基质金属蛋
白酶、CCR7配体(SLC，ELC/MIP-3β)等有关。

    朗格汉斯细胞(langerhans cell，LC)为树枝状细胞(dendritis cell,DC)家族
一员，常驻于表皮，为抗原呈递细胞，通过识别、捕捉和处理外源性抗原，经内化
降解，与MHC结合形成Ag:MHC复合体后，将其呈递给局部淋巴结中淋巴细胞。在正
常皮肤中，仅有小部分T细胞，携带抗原的LC必须迁移到局部淋巴结，从而启动免
疫反应。促使其迁移的动力目前认为主要是表皮细胞因子、粘附分子、化学趋化因
子。

1 细胞因子、粘附分子与LC迁移

    1.1 TNF-α与LC迁移小鼠注射同源性重组TNF-α后30 min，致敏处局部LC数量
迅速减少，3h后，局部淋巴结DC细胞增多［1］；在正常志愿者身上皮内注射TNF-
α后，发现类似现象［2］；且LC迁移与TNF-α呈浓度相关性，低浓度比高浓度所
致LC迁移更持久，更明显。高浓度TNFα可抑制表皮LC迁移，认为高浓度一方面
诱导LC迁移，另一方面可从血液中募集LC前体进入表皮，当后者效应大于前者时，
表现为抑制效应［3］。在致敏小鼠前系统地注射抗TNF-α抗体，LC迁移明显受抑
制［4］；乳铁蛋白外涂于皮肤非曝光部位后2h，结果发现未注射TNF-α处，致敏
剂所诱导的LC迁移明显减少，乳铁蛋白能抑制LC迁移，而注射处，乳铁蛋白未能抑
制LC迁移，说明乳铁蛋白抑制免疫效应是通过抑制TNF-α所致［5］。TNF-α主要
是由角质形成细胞(keratinocyte,KC)以旁分泌形式与LC上TNF-R作用。
    TNF-α受体分TNF-R1、R2二种类型，R1为非种属特异性，即人R1能与小鼠的T
NF结合，而R2相反；目前认为LC表达的TNF-R为TNF-R2；给小鼠注射人TNF-α，未
能诱发LC迁移及局部淋巴结DC的积聚；在基因敲除TNF-R1小鼠上，局部淋巴结DC细
胞正常，在该小鼠上注射抗TNF-α抗体，能明显抑制LC迁移，说明TNF-α是通过T
NF-R2而起作用［6］；另有实验表明，在基因敲除TNF-R2小鼠上，LC迁移明显受损
［7］。TNF-α为LC迁移的必要条件，但不是充分条件，它必须在IL-1β的作用下
才能发挥此作用。
1.2 IL-1β，GM-CSF与LC迁移IL-1β为LC自分泌的细胞因子，给小鼠注射外源性I
L-1β后，2h可见局部LC数量减少，而4 h后可见局部淋巴结的DC积聚［8］。在注
射抗IL-1β抗体小鼠上，可明显抑制致敏剂所致LC迁移及接触性超敏反应形成［9
］，在基因敲除IL-1β小鼠上，也观察到类似现象。在对DC、LC上IL-1β的研究表
明：约60%LC表达IL-1RⅠ，小部分LC表达IL-1RⅡ；致敏小鼠淋巴结分离的DC，其
IL-1RⅠ表达较LC增高，而IL-1RⅡ表达降低；故认为IL-1β致LC迁移是通过IL-1R
Ⅱ起作用［10］。GM-CSF为诱导LC迁移的一个重要细胞因子，低剂量能诱导LC迁移
，而高剂量则抑制LC迁移［11］；而GM-CSF的作用机制及其与INF-α、IL-1β的关
系目前尚不清楚。
    在致敏前给小鼠腹腔内注射抗TNF-α、IL-1β抗体，局部淋巴结DC积聚明显受
抑制。在分别注射抗TNF-α、IL-1β抗体后，对方所诱导LC迁移均受抑制［9］。
LC的迁移受自分泌的IL-1β及KC分泌的TNF-α双重调节，缺一不可；受IL-1β作用
，KC开始表达TNF-α mRNA，分泌的TNF-α与TNF-R2结合，使LC分泌IL-1β增加，
从而形成正反馈效应。
    在TNF-α、IL-1β分泌增多时，伴随着抑制LC迁移细胞因子分泌，目前认为该
因子主要是由KC分泌的IL-10和IL-4。
    1.3 IL-10，IL-4与LC迁移 基因敲除(IL-10)小鼠致敏，2h后局部淋巴结携带
此抗原细胞较对照组明显增多，而注射抗TNF-α、IL-1R抗体后，局部淋巴结中此
类细胞明显减少；说明IL-10影响LC迁移是通过IL-1、TNF-α起作用；而且该鼠致
敏表皮IL-1α、β、TNF-α mRNA表达增高［12］。IL-4对LC迁移也有抑制作用，
目前认为是通过抑制TNF-2R的表达而起作用［11］。LC在上述细胞因子作用下外形
变圆，也伴随有表面分子的表达改变，如E-选择素表达下降，CD44、α-6整合素和
ICAM-1表达上升，从而完成其功能改变，抗原呈递能力增强，而处理能力下降。
  1.4 粘附分子与LC迁移 E-选择素为KC与LC相互连接的重要粘附分子，TNF-α
可下调E-选择素而促使LC迁移［13］，因为在局部淋巴结积聚的DC几乎不表达E
选择素；CD44在淋巴细胞归巢、细胞分裂和移动中起重要作用，TNF-α以浓度依赖
式方式上调CD44表达［14］，IL-10则通过对CD44表达的改变而影响着LC的迁移。
LC必须通过表皮下基底膜带和真皮基质才能进入局部淋巴结，目前认为此过程与α
-6整合素和基质金属蛋白酶(MMP)密切相关。α-6整合素有结合到层粘连蛋白的属
性，约70%LC表达α-6整合素，Goh3为抗α-6整合素抗体。在注射TNF-α和Goh3后
，可见LC变圆并与周围表皮细胞分离，但分离的LC并不能透过表皮下基底膜带［1
5］；MMP为一蛋白水解酶，可促使细胞迁移，由于其种类较多，故功能也不一致，
目前研究较多的为MMP-9、3；MMP-3缺失小鼠，接触性超敏反应降低；而MMP-9缺失
小鼠，接触性超敏反应并未降低且持续时间延长，故认为MMP-3能促进LC迁移［16
］，而MMP-9与接触性超敏反应消退有关［17］。由于P钙离子结合蛋白中和抗体能
阻止单核吞噬细胞经上皮迁移，为证实其与LC迁移关系，用抗P钙离子结合蛋白抗
体观察DC迁移出表皮通过真皮淋巴结血管进入培养液的实验中表明：抗P钙离子结
合蛋白抗体或拮抗物能抑制LC细胞迁移［18］。

2 趋化性细胞因子(Chemokines,CK)与LC迁移

  CK为细胞因子的亚类，是一个蛋白质家族，由10余种结构有较大同源性、分子
量多为8-10kda的蛋白组成，这些蛋白质在N端多含有一个或两个半胱氨酸，根据半
胱氨酸的排列方式将其分成α亚家族(CXC)、β亚家族(CC)、γ亚家族(C)、δ亚家
族(CX3C)。
    趋化性细胞因子受体(CKR)家族是G蛋白偶联受体，与相应配体结合后，经偶
联GTP结合蛋白而发挥生物学效应，可分为CCCKR和CXCCKR二大类。
    DC细胞表达CCR7受体，其配体主要为SLC和ELC/MIP-3β。前者主要由周边淋巴
结高内皮小静脉所产生；淋巴结副皮质区DC表达ELC/MIP-3β；由于SLC、ELC/MIP
-3β在经HEV进入副皮质区有重要作用，而且在发育成熟的DC其CCR7受体表达也上
调。为研究CCR7受体与配体相互作用在LC迁移到淋巴结中的意义，在一致突变小鼠
上，SLC没有检测到，ELC/MIP-3β表达下降，LC与表皮分离正常，但在局部淋巴结
细胞积聚明显受阻，认为CCR7配体在DC从淋巴结血管进入融皮质区起重要作用，而
且驻留于局部淋巴结的DC通过分泌ELC/MIP-3β把DC从周边组织吸引进入局部淋巴
结，这将有利于LC将抗原呈递给反应性T细胞。在注射抗SLC抗体小鼠上，皮肤来源
的DC在淋巴结中积聚减少约50%，而且静止的LC不表达CCR7的mRNA，而注射TNF-α
后LC才表达，认为TNF-α可从多方面影响LC迁移［19］。

3 小结
    LC迁移在皮肤免疫反应中为一启始、关键步骤，对该步骤的启动机理探讨有利
于开发出新的治疗手段。尽管对此已进行了很多研究，但仍存在很多问题：黑素细
胞在致LC迁移中作用和地位；局部淋巴结的免疫反应是否会影响LC迁移；LC迁移是
否存在神经调节等等。

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［作者单位］ 1 昆明医学院第一附属医院皮肤性病科，云南 昆明 650031；
             2 江西宜春学院医学部，江西 宜春 360000
［作者简介］ 刘藕根(1976-)，男，硕士研究生，主要从事接触性超敏反应的研究
。

　中国皮肤性病学杂志2003年09月第17卷第6期
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