王彦红 综述，毛舒和 审校
［摘要］本文综述了维甲酸受体和维生素D受体在皮肤的发生、生长、分化中的
作用，与皮肤的增生、炎症性病变及皮肤肿瘤的关系，并阐述了二者之间的相互作
用。指出维甲酸药物与维生素D药物在临床联合使用的机理及方法尚需进一步研究
。
维甲酸受体和维生素D受体都是受体蛋白质，属于细胞核受体超家族成员，在
皮肤的分化、增生及炎症过程中发挥重要作用，参与许多皮肤病的发生与发展。
维甲酸受体有两类，即维甲酸受体(retinoic acid receptor,RAR)和维甲类受
体(retinoid X receptor,RXR)。其中，RXR不仅与RAR形成异二聚体，还与维生素
D受体(vitamin D receptor,VDR)、甲状腺素T3受体、孤儿受体等其它核受体形
成异二聚体，激活相应的信号传导。RAR与其它核受体竞争同RXR形成异二聚体，竞
争力取决于各自的表达水平及与RXR的亲和力［1］。
Jensen等［2］测得寻常性银屑病皮损处与非皮损处VDR、RXR-α水平和VDR-R
XR与DNA结合水平正相关，即VDR、RXR-α水平的变化可以调节所控制基因的转录活
性。Solomon等［3］将ras癌基因转染至角质形成细胞后，VDR与RXR的异聚化发生
障碍，对1，25(OH)2D3的生长抑制作用产生抵抗。推测在恶性角质形成细胞中，对
1，25(OH)2D3的生长抑制作用产生抵抗可能与VDR与RXR的异聚化障碍有关。Marti
n等［4］发现TNF可能通过诱导一种抑制性核因子，阻碍RXR-VDR与DNA的结合，从
而抑制1，25(OH)2D3的作用。
Segaert等［5］用Northern与Western印记法测定mRNA及蛋白水平，发现在培
养的角质形成细胞中：接触性抑制在抑制增殖、促进分化的同时，诱导RXR-α的m
RNA及蛋白表达，抑制VDR的mRNA及蛋白表达，以上作用能被表皮生长因子与角质形
成细胞生长因子所阻滞；高钙离子浓度促进细胞分化，对增殖无明显影响，同时上
调RXR-α的mRNA及蛋白表达，VDR的mRNA及蛋白水平无变化；肿瘤促进剂对苯二甲
酸(TPA)与IFN-γ抑制增殖、促进分化，下调VDR的mRNA及蛋白表达，其中TPA使RX
R-α的蛋白表达下降，对mRNA水平则无影响，IFN-γ诱导RXR-α的表达。接触性抑
制、高钙离子浓度、TPA在抑制VDR表达的同时，细胞对维生素D的反应性也下降。
在细胞分化过程中，VDR的表达渐降低，RXR-α的表达渐升高，RXR与VDR的比值渐
升高。可见，RXR-α与活性维生素D的代谢物对增生分化中的角质形成细胞产生不
同的调控作用。VDR表达与角质形成细胞的不分化、增殖状态有关，不分化、增殖
的角质形成细胞高表达VDR，对维生素D的反应性高，有利于维生素D发挥抗增殖作
用，不分化、增殖的角质形成细胞是维生素D的靶细胞；同样RXR-α表达与角质形
成细胞的分化有关，在其分化中发挥重要作用。
Li等［6］测得RXR在人表皮及培养角质形成细胞的蛋白表达水平高于VDR，且
VDR与RXR在培养角质形成细胞的蛋白表达水平低于表皮角质形成细胞。如果角质形
成细胞过度表达VDR，仅导致VDRRXR的轻度增加；过度表达RXR，对VDRRXR无上
述作用；然而如果同时过度表达VDR与RXR，可导致VDR-RXR的显著增加。RXR的AF-
2区发生突变缺失，不影响RXR-VDR与维生素D反应原件(vitamin D reaction elem
ent,VDRE)的结合，但是可降低其对VDRE的活化［6］。
24-羟化酶的转录水平是1，25(OH)2D3转录活性的一个敏感指标。Kang发现RX
R的配体9-顺式维甲酸(9-cisRA)单独外用不能改变人表皮中24-羟化酶的基因表达
。当0.1%的9cisRA与0.002%的1，25(OH)2D3联合外用时可加强人表皮中24-羟化酶
的转录水平，比单独外用1，25(OH)2D3高33%，但是维生素D3不能改变维甲酸的
信号传导系统。Li也得出类似的结论，而且在体外实验中证实RXR激动剂可上调1，
25(OH)2D3对表皮角质形成细胞的作用，并证实维生素D可诱导VDR的蛋白表达，但
抑制其mRNA表达，加入维甲酸后，VDR的mRNA水平恢复正常，蛋白表达无变化。即
维甲酸影响VDR的mRNA水平，对其蛋白表达无影响［6］。
以上说明：作为细胞核受体，RXR在维生素D的信号传导途径中发挥重要作用，
VDR与RXR的异构体和VDRE结合后，不能阻止RXR与其配体的结合，RXR与其配体结合
后发生信号传导，促进VDR与RXR的异聚化，促进VDR与VDRE的结合，活化VDR与RXR
所形成异构体的功能区，从而使维生素D发挥最大功能。
但是Jensen等［7］在培养的角质形成细胞中，加入1，25(OH)2D3后，VDR的表
达增加，RXR-VDR与VDRE的结合加强。加入RXR选择性配体CD2809后，VDR的表达无
变化。同单独加入1，25(OH)2D3相比，当1，25(OH)2D3与CD2809一起加入，VDR的
表达下降，RXR-VDR与VDRE的结合减弱。推测，在培养的角质形成细胞中，RXR选择
性配体抑制1，25(OH)2D3对VDR、RXR-VDR与VDRE结合的促进作用，进而对抗1，25
(OH)2D3的某些生物 作用。Gibson等［8］发现在培养的角质形成细胞中，分别加
入1，25(OH)2D3与维甲酸可抑制其增殖，当二者同时加入，则相互拮抗。
Segaert等［9］将不同浓度的9-cisRA与全反式维甲酸(at-RA)加入含有维生素
D3且增生活跃的角质形成细胞培养液中，用3H掺入法发现9-cisRA与小浓度的at-R
A显著减弱维生素D3的抗增殖作用，尤其当先加入维甲酸时，但是当at-RA的浓度提
高时可加强维生素D3的抗增殖作用。分析维甲酸拮抗维生素D3的机制可能为：在角
质形成细胞中，at-RA可抑制维生素D3与VDR的结合；维甲酸可诱导24-羟化酶的表
达，对维生素D3进行代谢；维甲酸通过RAR-RXR的形式发挥作用，RAR与VDR竞争同
RXR形成异二聚体，从而抑制VDR与RXR的异聚化；RARRXR与VDR-RXR竞争结合DNA
的反应原件。at-RA的药理浓度提高时加强维生素D3作用的机制可能为：9cisRA与
at-RA在角质形成细胞可相互转化，皮肤中RXR的表达比RAR高5倍，当加入低浓度的
at-RA，大部分转化成9-cisRA，拮抗维生素D3的抗增殖作用，当at-RA的药理浓度
提高时，除部分转化成9-cisRA外，培养液中at-RA的实际浓度提高，从而加强维生
素D3的抗增殖作用。推测RXR介导对维生素D3的拮抗作用，RAR介导对维生素D3的促
进作用。
Sorensen等［10］在培养的人角质形成细胞中却发现：1，25(OH)2D3具有抗增
殖、促进分化的作用，RAR与RXR选择性激动剂具有抗分化、促进增殖的作用，并且
对1，25(OH)2D3的抗增殖、促进分化作用具有抑制效应。推测在体外，依赖于配基
的RXR与维生素受体的异聚化可能对1，25(OH)2D3与维甲酸对角质形成细胞增殖分
化的联合效应无重要作用［10］。以上结论的差异可能和实验方法、条件等不同有
关系，可能还有别的调控因子发挥作用。总之，维甲酸受体和维生素D受体在皮肤
的发生、生长、分化中具有重要的调控作用，同皮肤的增生、炎症性病变及皮肤肿
瘤密切相关，虽然对二者的认识有所进展，但是临床联合使 用维甲酸药物与维生
素D药物的机理及方法尚需进一步阐明。
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［作者单位］天津长征医院，天津300021，现在杭州市第三人民医院，浙江 杭州
310009
［作者简介］王彦红(1972-)，女，山西省太原市人，医学硕士，主要从事银屑病
的研究
中国皮肤性病学杂志2003年02月第17卷第2期 |
