李民 综述 赵明 审阅 
（第一军医大学附属珠江医院血液净化肾移植科， 广州 510282） 

　　摘 要 雷帕霉素(RAPA)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。RAPA通过不同的细
胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发
挥免疫抑制效应。从目前临床应用来看，RAPA有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素
A（CsA）和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒
性的新型免疫抑制剂。 

　　雷帕霉素（Rapamycin，RAPA，RPM），又名Sirolimus，属大环内酯类抗生素
，与FK506的结构相似。起初RAPA被研究作为低毒性的抗真菌药物,1977年发现RAP
A具有免疫抑制作用,1989年开始把RAPA作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试
用,目前RAPA的Ⅰ、Ⅱ期临床试验已结束,Ⅲ期临床试验正在进行之中。RAPA的分子
式为C51H79NO13,分子量991KD,为白色固体结晶,熔点为183-185℃,亲脂性，溶解于
甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。从目前动物
实验及临床应用的效果看，RAPA是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂
[1-4]。 

　　1. 作用机理 

　　尽管RAPA和FK506为结构相似的大环内酯类抗生素，但却有非常不同的免疫抑
制机制。FK506抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA则通过不同的细胞因子
受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，和FK506相比
，RAPA可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。 

　　RAPA和FK506一样，结合在相同的免疫亲和蛋白（immunophilin）FKBP12上，
形成RAPA-FKBP12复合物，这种复合物不能与钙调素结合，并且RAPA亦不抑制T细胞
的早期激活或直接减少细胞因子的合成[5]。这种复合物的靶蛋白最早是在酵母菌
中被确定，称为TOR1和TOR2。1996年，Abraham等[5]证实了一种哺乳类动物的RAP
A靶蛋白，称为mTOR（FPAP，PAFT，SEP），这种蛋白的突变可对RAPA产生耐受。m
TOR是一种多功能激酶，在淋巴细胞的共刺激活化和细胞周期过程中均存在。最近
，RAPA-FKBP12-mTOR复合物的结构已被确定[6]。 

　　信号通过IL-2受体或生长因子受体激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）链且导致蛋
白激酶B（PKB）的活化。PKB直接激活mTOR[7]，mTOR可调节至少三钟在翻译过程中
有重要作用的蛋白：4E-BP1，p70S6K和真核细胞翻译起始因子4GI（eIF4GI）。4E
-BP1通常与mRNA 5’帽状结合蛋白eIF-4E结合并抑制其活性，进而抑制了翻译的开
始。但mTOR直接促使4E-BP1磷酸化[8]，消除了eIF-4E/4E-BP1之间相互作用[9]，
降低了4E-BP1对eIF-4E的亲和力，随之松解了它对翻译开始的抑制。RAPA-FKBP复
合物与mTOR结合后抑制了mTOR的作用。 

　　研究发现RAPA能抑制70-KDaS6激酶（p70S6K）的活性，该酶与细胞周期中的许
多关键的不同细胞过程有密切的关系。但是在无细胞体系（cell-free system）中
，RAPA-PKBP复合物却不能抑制p70S6K的活性，亦即RAPA-PKBP复合物与p70S6K之间
无直接的相互作用，故推测RAPA可能作用于p70S6K之前的过程，抑制其他激酶或激
活磷酸酶 ，其结果是RAPA至少抑制二种底物：①促进蛋白合成的S6核糖体蛋白，
②诱导增殖细胞核抗原（PCNA）基因的转录诱导的cAMP反应元件调节因子（CREM）
[5]。PCNA对DNA多聚酶δ来说是一种必要的过程因子，同时在细胞进入S期的过程
中亦是需要的。 

　　RAPA能降低细胞周期依赖性激酶（cdk）和细胞周期蛋白（cyclin）复合物激
酶的活性。细胞周期全过程需要不间断的cdk和cyclin复合物的活化。RAPA对cdk2
、cdk4、cyclinD和cyclinE的蛋白水平无任何影响，但却能降低cdk4-cyclinD和c
dk2-cyclinE复合物的激酶活性[5]。在G1期的中晚期进程中，这些激酶的活性包括
从cyclin-cdk复合物中去除cyclin依赖的激酶抑制因子p27kip1，RAPA通过抑制了
cyclin-cdk复合物激酶的活性，从而预防了p27的清除，阻断了cdk4-cyclinD和cd
k2-cyclinE复合物的活化，结果导致之后的细胞进程被抑制：视网膜母细胞瘤蛋白
（Rb）的过磷酸化和Rb-E2F复合物的分离。E2F转录因子的活化降低导致了细胞周
期蛋白cdc2、cyclinA以及转录活性需要的丝氨酸/苏氨酸激酶的下调。和RNA聚合
酶 1、3受抑制一样，Rb的灭活也可以阻断包括细胞的增生和分化在内的其他途径
。 

　　RAPA对在细胞周期中有关键作用的原癌基因Bcl-2的转录有抑制作用，Bcl-2的
表达减少可促使活化的淋巴细胞凋亡。 

　　最近报道，RAPA可预防CD-28介导的IKBα的下调，抑制了c-rel的细胞核易位
。c-rel是一种CD-28反应元件调节子结合因子，能使IL-2的基因表达持续下调[5]
。 

　　RAPA对细胞由G1期至S期的发展的干扰作用，在体外实验证实它不是一种有效
的细胞因子合成抑制剂，而是对活化T细胞和B细胞的生长因子和细胞因子等产生相
反作用。RAPA不局限于对免疫系统的细胞产生作用，它亦能抑制平滑肌细胞、内皮
细胞、成纤维细胞等的增殖[10,11]。 

2. 临床应用 

2.1 药物分布与代谢 

　　RAPA在动物实验和临床应用中的给药方式较多，有腹腔内注射、静脉注射及口
服等。口服用药后约1.5～2小时可达峰值，口服后的平均生物利用度在肾移植受者
为15%[12]，半衰期为62小时[13]。药物吸收入血后，95%分布于红细胞内[14]，血
浆中含量只占3%，游离状态存在的药物极少。因此临床上以全血标本来监测RAPA的
血药浓度。血药的Cmax和AUC值与剂量成正比。检测血药浓度的最好方法是高效液
相色谱法（HPLC），该方法灵敏度高[15]。Serkova等[16]在猴肺移植实验中检测
到RAPA在组织中的分布以胆囊、胰腺、移植肺、小脑、肾、脾最高。在人类RAPA的
浓度分布以肺、心、肾、胰腺、脾、肝等脏器中较高。RAPA主要经细胞色素P450系
统代谢[14 ,17]，并经胆汁排出，故对细胞色素P450系统有影响的药物，可对RAP
A的药物动力学产生影响。 

2.2 临床应用效果 

　　在大量的动物实验证实RAPA是一种安全有效的新型免疫移植剂后，近几年已进
行大量临床观察，目前已进行到第Ⅲ期临床试验，试验采用RAPA联合MMF或Aza及类
固醇与CsA、FK506等做药效对比，或者是RAPA联合CsA或FK506等药物以探讨联合用
药的疗效。 

　　Kahan[18]教授在一项多中心的Ⅱ期临床试验中将149名肾移植患者随机分成6
组，3组为安慰剂、1或3mg/m2/day的 RAPA联合应用类固醇及全量CsA，3组为1、3
或5mg/m2/day 的RAPA联合应用类固醇及目标血浓度为全量的50%的CsA ，结果显示
移植后头6个月内，病理证实的急性排斥反应安慰剂组为30.0%,1、3mg/m2/day RA
PA和全量CsA组为8.5%（P=0.028）,应用RAPA及减量的CsA治疗的病人的急性排斥反
应较低.各组中1年的病人及移植物的存活率无明显差异,RAPA的应用并未增加CsA的
副作用,但在接受全量CsA及3mg/m2/day的RAPA的病人有肺炎增高的倾向. 

　　一项欧洲11个移植中心的研究报告[19],将83名肾移植病人分成RAPA及CsA组,
均联合应用类固醇及Aza,结果显示两组出现的急性排斥反应相似,分别为42%及38%
,1年的人/肾存活率亦无明显差异,RAPA组为100%/98%,CsA组为90%/90%,RAPA 组的
肾功能较好,因RAPA引起的可逆性副作用高脂血症、白细胞及血小板减少症、肺炎
增加倾向等在血药浓度由30ng/ml降至15ng/ml后均有好转。MacDonald[20]的三期
临床报告及Ponticelli[21]在研究HLA错配的肾移植病人应用RAPA时取得很好的效
果，在RAPA用量为2mg/day及5mg/day组，移植物急性排斥率明显降低，未发现与免
疫抑制剂相关的副作用。 

　　肝移植后在一些病人中出现肝纤维化，这一过程可能是由于抗排斥治疗所致。
有学者应用RAPA进行动物实验时观察到，RAPA 能抑制大鼠模型的细胞外基质沉积
，降低血小板生长因子，从而减少肝脏星型细胞的增[22]，但在人体中RAPA是否亦
能抑制移植肝的纤维化，尚无明确证据。 

　　慢性移植物血管病变（CGVD）已被定义为是一种常规移植免疫治疗过程中的慢
性进行性血管病理变化，对移植物长期存活影响很大。Poston[23]应用RAPA治疗同
种心脏移植后的CGVD动物模型发现，RAPA能明显抑制CD4+T细胞和巨噬细胞在移植
物血管周边的浸润，降低移植物抗供者抗体的水平。 

　　CsA和FK506与药物源性的肾功能障碍有关，特别是在移植肾功能延迟恢复的过
程中，治疗上应尽量避免有肾毒性的药物。至今为止，尚未发现RAPA有明显的肾毒
性，基于这点考虑Hong及Kahan等[24]选择RAPA对6名被评估为移植肾功能延迟恢复
的高危肾功能受者进行治疗，同时应用抗CD25单抗舒莱（simulect），RAPA用量为
2～12mg/day，血药浓度维持在10～20ng/ml，结果显示最初2个月中，无一患者出
现病理学证实的急排、细胞因子释放综合症或过敏反应。所有病人在术后8周内肾
功能恢复，研究者认为移植术后早期RAPA联合应用simulect及类固醇提供了一种有
前景的基础治疗，可避免应用CsA，促进器官缺血及再灌注损伤的恢复。 

　　RAPA与CsA、FK506、MMF等联合应用均有良好的协同作用，其益处在于①减少
了治疗方案中各种免疫抑制剂的用量，②减少了免疫抑制剂的副作用，③增强了免
疫抑制的效果。 

2.3 用量与监测 


　　RAPA的治疗方案多种多样，且单独给药的剂量与联合CsA或FK506等药物使用的
剂量区别较大。维持血药浓度亦各有区别。Groth等[14]在以RAPA为基础的免疫抑
制治疗与CsA为基础的免疫抑制治疗对照研究中，RAPA口服液的初始剂量为16-24m
g/m2/day，随后7-10天用量为8-12mg/m2/day，血药浓度稳定在30ng/ml，2个月后
调整RAPA用量直至血药浓度稳定在15ng/ml，均在早晨以水或橙汁一次性冲服，一
日一次，前12周每周监测1次血药浓度，之后每个月监测1次。观察到血药浓度与药
物毒性成正比，但其副作用是可逆的。当血药浓度降低后，副作用均好转。故Gro
th认为血药浓度以保持于10-20ng/ml为好。Kahan认为血药浓度大于15ng/ml时，即
与甘油三酯的升高及血红蛋白、白细胞或血小板减少有关[25]。当RAPA与FK506联
合应用时，其血药浓度保持在6-12ng/ml即有降低急性排斥率的作用，且毒性小。
在一系列的肝，肾，胰腺移植的病人中服用5mg/day的RAPA及低剂量的FK506（0.0
3mg/kg/day）预防急性排斥，且以各自浓度水平维持在3-7ng/ml及6-12ng/ml为准
，均取得非常满意的移植物功能[26]。 

　　与CsA合用时，RAPA的用量较单独使用时要少，建议RAPA的浓度维持于5-15ng
/ml，同时CsA用量亦可减少，但CsA浓度最少要维持于50-150ng/ml[18]。 目前认
为由于RAPA的半衰期较长，故无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后4天，第
一个月内每周测定1-2次，第二个月每周测定1次，之后每月测定一次或在有临床需
要时进行检测，例如停用或增加了对细胞色素P450系统代谢有影响的药物，或怀疑
患者未遵医嘱服药，胃肠功能紊乱及毒副作用明显时。 

3. 副作用 

　　RAPA有与FK506相似的副作用。在大量的临床试验中发现其副作用有剂量依赖
性，并且为可逆的，治疗剂量的RAPA尚未发现有明显的肾毒性，无齿龈增生[19]。
主要毒副作用包括：头痛，恶心，头晕，鼻出血，关节疼痛。实验室检查异常包括
：血小板减少，白细胞减少，血色素降低，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高血
糖，肝酶升高（SGOT，SGPT），乳酸脱氢酶升高，低钾，低镁血症等[4,18,19,27
，28]。最近有报道称服用RAPA可产生眼皮浮肿[29]，而导致血浆磷酸盐水平较低
的原因被认为是以RAPA为基础的免疫抑制治疗延长了磷酸盐自移植肾脏的排泄[30
]。与其他免疫抑制剂一样，RAPA有增加感染的机会，有报道称特别有肺炎增加的
倾向，但其他机会性感染的发生与CsA无明显差异[18，19]。 。 

 


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       国外医学-器官移植2002年 第二卷 第一期