李银平 天津市天和医院，天津　300050

　　冠状动脉(冠脉)介入治疗目前仍是治疗冠心病的有效方法之一，其疗效 显著。但许多患者术后出现再狭窄，发生率约在40%～50％^〔1〕，防 治冠脉再狭窄已成为当前冠心病介入治疗学的研究热点。现就近5年来有关这方面 的研究进行综述如下。

1　再狭窄形成的机制

　　自 Gruentzing等人于1977年首次应用同轴气囊导管进行冠脉腔内成形术(percutaneo us transluminal coronary angioplasty,PTCA)并获得成功后^〔2〕 ，PTCA被广泛地用于临床治疗冠心病。但施行PTCA后，受损的血管可发生弹 性回 缩，有的甚至恢复到扩张前状态。目前已公认PTCA后再狭窄的形成包括两个相对独 立又互为联系的环节，即血栓形成、内膜增生和血管重塑^〔3，4〕。 最近广泛采用的冠脉内支架植入术(intracoronary stent angioplasty,CASI)也 有越来越多的人发生支架内再狭窄(instent restenosis,ISR)。据不完全统计，截 止到1997年，全世界范围内医院中发生的ISR就有10万例之多^〔5〕， ISR的发病率占植入支架者的15%～30％^〔6〕。一般认为，ISR的发生 原因多是由于支架植入局部微血栓形成和并发炎症反应。支架植入后受损内皮的皮 下组织暴露，激活血小板，造成血小板在局部粘附和聚集，释放多种血管平滑肌生 长因子和凝血因子，作用于血管平滑肌细胞(SMC)，使之由静息状态进入到增殖状 态，从而导致SMC的迁移、增生和基质改建^〔7〕，共同形成增生的内 膜组织；支架植入时对血管壁的损伤，启动了血管自身的重构过程^〔8〕 ；冠脉血管内膜受损后，胶原暴露，大量血小板聚集并形成附壁血栓，并吸 附 更多的血小板，同时大量单核细胞浸润，吞噬血小板、红细胞及脂质后转变为泡沫 细胞，参与形成脂质和纤维斑块，促进再狭窄的形成^〔9〕；手术远端 血管的狭窄^〔10〕。

2　西医对再狭窄的防治

2.1　手术治疗：传统用于治疗冠脉内粥样斑块病变的冠脉内斑块 切除术常 被用于治疗ISR，只是现在使用的手术方法更精确。例如：①再次行PTCA。②冠脉 内旋磨术(rotational atherectomy,RA)：Lee等^〔11〕认为，在血 管内超声(IVS)引导下，采用RA方法治疗对再狭窄的有效率可达90%；Sharma等 ^〔12〕则认为治疗的关键是钻头的小大应合适，钻头与管腔内径之比 应& gt;0.6，平均以0.68±0.18为宜。③冠脉内定向切除术(directional coronary atherectomy,DCA)：DCA是在IVS引导下利用导管头端的切割刀片来切除增生斑块 ，其临床效果与RA相当。④准分子激光冠脉成形术(excimer laser coronary a ngioplasty,ELCA)：它借助激光导管切除斑块组织，同时激光在冠脉腔内快速膨胀 的气体对管壁组织造成挤压并防止其回缩，再结合辅助性球囊扩张可使冠脉内支架 进一步伸展以达到治疗ISR的目的^〔13〕。⑤冠脉旁路移植术(corona ry angioplasty bypass grafting,CABG)：PTCA后的再狭窄或狭窄程度大于70% 者须采用CABG^〔14〕。近年采用的微创冠脉旁路移植术(MIDCAB)治疗 单次冠脉病变的移植旁路血管畅通率已与常规CABG相当^{〔15，16〕}， MIDCAB被认为是治疗PTCA后再狭窄的单支病变患者的第一选择^〔17〕 。同时，可用术前行硝酸异山梨酯介入²⁰¹TT心肌断层显像检测存活心 肌来评价和预测心功能恢复的价值^〔18〕。

2.2　物理方法治疗 ：采用波长6 m、频率50 MHz的超短波治疗，显示超短波治疗后，心前区心肌毛细 血管扩张，供氧量增加，SMC增生受抑制，内皮覆盖加快，因而可减少再狭窄的发 生率^〔19〕。另有报告，采用心前区磁疗或用磁性支架，磁场作用于 人体，可扩张心肌血管，抑制血管壁无菌性炎症反应和SMC增生，促进内皮覆盖， 减少血管活性物质的生成并促进其转化^〔20〕。

2.3　西药：预 防及治疗的药物主要作用于抗血小板聚集、抗凝和溶栓方面。

2.3.1　血小板 功能抑制剂：

　　环氧酶抑制剂阿斯匹林通过抑制血小板血栓素A₂ (TXA₂)的合成和由TXA₂诱导的血小板聚集过程，同 时 可抑制低浓度胶原、凝血酶抗原抗体复合物所致的血小板聚集和释放反应以及自发 性聚集，而作为PTCA术前或术后预防再狭窄的常规治疗方法^〔21〕； 配合使用TXA₂合成酶抑制剂苯酸咪唑效果可能更好。Berger等^{〔 22〕}将阿斯匹林与噻氯匹啶联合用于CASI后的常规治疗，阿斯匹林剂量为8 0～300 mg/d，噻氯匹啶剂量为500 mg/d，连用4～6周。234例患者平均随访(1. 6±0.5)年，结果，ISR发生率仅9.5%，且各项心血管事件的发生频率相当低，这一 效果与用华法令预防组比较无明显差异。

　　Sheth等^〔23〕将 前列环素(PGI₂)用于临床，显示PGI₂不仅能抑制ADP、胶 原和AA等诱导的血小板聚集和释放，还能阻断血小板粘附于内膜下组织，从而起到 抗血栓形成作用。潘生丁扩冠作用强于阿斯匹林，但血小板聚集抑制作用弱于阿斯 匹林，通常与阿斯匹林联合而起协同作用，并能防止冠脉痉挛发生。

　　最 近的研究结果表明，一氧化氮(NO)可在血小板活化的多个环节发挥抗PTCA后再狭窄 形成作用，这些作用可通过破坏内皮细胞结构型一氧化氮合酶(ecNOS)来实现，表 现为PTCA后血管局部组织中诱生型NOS(iNOS)表达上调^〔24〕。Ikeda 等^〔25〕等认为这种上调的机制可能与浸润在新生内膜中的炎性细胞 释放细胞因子有关。有关NO供体能否预防再狭窄的临床验证最近有了进展。Labla nche等^〔26〕初步探讨了补充NO供体(Linsidomine和Molsidomine)对 PTCA后再狭窄发生率的影响，他们将700例接受PTCA治疗的冠心病患者随机分为NO 供体组和地尔硫艹　卓组，随访6个月，结果表明NO供体组再狭窄的发生率显著低 于地尔硫艹　卓组，表明补充NO供体确有降低PTCA后再狭窄发生率的作用。

2.3.2　抗凝和溶栓药：肝素是PTCA术中和术后常用的抗凝药之一，其通过抑制血 小板粘附、促纤溶、降脂和抗SMC增生等多方面起作用^〔27〕。有关溶 栓药的作用也在积极的实验和观察中。

　　毕竟，发生狭窄后进行有效的手 术治疗，尤如“亡羊补牢，为时未晚”，是一种补救措施。但是在进行PTCA或IVS 时，如将各种不同的预防方法结合起来，将得到事半功倍的结果，可提高综合预防 的效果。

2.4　预防性治疗：陈纪言等^〔28〕用低强强度红激光 行冠脉内局部照射，显示这种方法对PTCA后再狭窄有明显的预防作用。Carter等< sup>〔29〕选用表面涂有³²P的不锈钢PS支架与非放射性支架组 比较，随访结果显示，前者内膜增生的减少和ISR程度的下降均达到30%。

　 　采用生物工程与生物化学技术对支架表面的负电荷加以处理，使之光滑，或用其 它非金属材料替代，制成所谓“无反应”支架，可减少金属负电荷对电小板的吸附 作用或减少支架对内膜增生的刺激，就可减少ISR的发生。

　　基因治疗是目 前新兴的一种方法，在动物身上已有多项成功报道。1998年的AHA(American Hear t Association)年会上，发表了在人体试用获得成功的报告^〔30〕。 这种方法是将血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 的目的基因HVEGF165转移至巨细胞病毒载体内，并使之“固定”于支架上。在支架 植入过程中，含目的基因的病毒转染血管内皮细胞，并通过病毒复制而大量产生有 生物活性的VEGF。VEGF促使血管内皮细胞在支架表面快速生长，覆盖其表面，以显 著减少支架上附壁血栓的形成和内膜增生。

3　中药对再狭窄的防治

3.1　单味中药及提取物：

3.1.1　川芎嗪：唐利龙等^{〔 31，32〕}发现，川芎嗪有明显的抑制血管平滑肌细胞(VSMC)生长与分裂的作 用，并呈剂量依赖性；而且川芎嗪还能明显抑制VSMC的Ⅰ、Ⅲ型前胶原α₁ (Ⅰ)、α₂(Ⅲ)基因的转录。而Ⅰ、Ⅲ型前胶原可导致血小板的 粘附、聚集，同时激活并释放生长因子，在PTCA后再狭窄的形成过程中起重要作用 。罗红琳等^〔33〕在不同剂量川芎嗪对VSMC增殖的影响及可能机制的 研究中发现，川芎嗪能明显抑制VSMC数目的增长和细胞对氚脱氧胸腺嘧啶(³ HTdR)的摄取，并可增加PGI₂水解产物6ketoPGF_1α 的释放，提示川芎嗪具有抑制VSMC增殖的作用，其作用与PGI₂ 增加有 关。

3.1.2　水蛭素：周小明等在动物实验研究中发现，给动脉损伤大鼠予水 蛭素粗提取物灌胃，术后14日取颈总动脉切片进行病理组织学观察，光镜下显示， 水蛭对损伤侧血管内膜增生有明显的减轻作用^〔34〕；在另一项研究 中还发现，水蛭素可显著抑制兔动脉平滑肌细胞(ASMC)的增殖及其对³ HTdR的摄取，且呈剂量依赖性^〔35〕。

3.1.3　雷公藤红 素：陈 星等^〔36〕观察雷公藤红素对大鼠VSMC cmyc和血小板源性生长因子( PDGF)mRNA的影响。结果显示，经雷公藤红素作用后，VSMC的cmyc和PDGF的mRNA表 达较对照组明显降低，且具有一定的药物剂量依赖性关系，表明雷公藤红素可能是 通过抑制VSMC的cmyc和PDGF的mRNA表达来抑制VSMC的过度增殖。

3.1.4　丹参 提取物：周小明等^〔37〕在实验中发现，给动脉损伤大鼠予丹参注射 液灌胃，显示损伤侧血管内膜厚度、中膜厚度较对照组明显减少；在兔胸主动脉S MC培养中加入丹参注射液，显示丹参注射液能抑制VSMC增殖，并呈剂量依赖性。由 于丹参具有钙拮抗作用，可影响血小板聚集、释放及抑制VSMC的增殖过程，以防治 再狭窄。张文军等^〔38〕采用原位杂交技术观察到丹参酮Ⅱa磺酸钠能 阻止巨噬细胞源性生长因子刺激SMC的作用，使cmyc表达下调。杜俊蓉^〔39〕 的实验也观察到，在细胞毒性的浓度范围内，丹参酮Ⅱa可表现为剂量依赖 性的抑制碱性成纤维母细胞生长因子诱导人VSMC的DNA合成，并可显著抑制细胞增 殖。

3.2　中药复方：

3.2.1　血府逐瘀汤及其制剂：于蓓等^{〔40 〕}对CASI成功的冠心病患者在常规服用西药的同时加服血府逐瘀浓缩丸6个 月，追踪观察发现，用药组患者各项血瘀症状均较对照组明显改善，心绞痛复发率 和冠脉造影复查显示再狭窄的发生率均明显低于对照组。同样剂量的药物用于PTC A后患者，结果显示用药后血瘀证候积分值较治疗前明显下降，用药组心绞痛复发 率明显少于常规西药治疗组^〔41〕。说明血府逐瘀汤能有效地预防PT CA或CASI后的再狭窄。

3.2.2　补阳还五汤及其制剂：谢全锦等^〔42〕 将补阳还五汤制剂棗消栓口服液给PTCA后家兔灌胃，结果显示，术后7日治 疗组PDGF受体mRNA表达较对照组明显下调，术后30日兔胸主动脉内膜厚度明显小于 对照组，主动脉内皮PDGF受体mRNA呈明显的浓度梯度分布。提示补阳还五汤可通过 抑制PDGF受体mRNA而降低血管壁的病理性增殖起到防止再狭窄再发生的作用。

3.2.3　芎芍胶囊：徐浩等^〔43〕将芎芍胶囊用于经西药常规治疗的 PTCA或CASI患者，结果术后6个月用药组患者心绞痛和再狭窄复发率以及血瘀证积 分值显著低于西药常规治疗对照组。说明芎芍胶囊是通过减轻血瘀证的程度来影响 再狭窄的发生。

3.2.4　四逆汤：苏建文等^〔4446〕研究了四逆 汤对PTCA后心肌的保护作用。结果显示，四逆汤能降低PTCA后患者的血液流变性， 减少红细胞的聚集，疏通微循环；能减少术后患者心肌缺血再灌注损伤，升高超氧 化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量；能改善PTCA患者术后心功能低下的 程度，使左室前壁收缩期室壁增厚，通过改善PTCA后缺血心肌的局部收缩功能和整 体功能，有利于心肌顿抑状态的解除。

作者简介： 李银平(1961)，女(汉族)，湖北孝感人，副研究员。世界危重 病急救医 学会国际会员兼中国成员组秘书，中国中西医结合学会急救医学专业委员会秘书， 天津市中西医结合学会急救医学专业委员会委员。

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