贾鹏辉 华西医科大学附属第一医院普外科　成都　 610041

　　【摘要】　目的　了解炎性细胞因子在 急性胰腺炎发病机理及其并发器官功能障碍中的作用。方法　采用文献回顾方法对 大量有关急性胰腺炎、细胞因子、临床资料和动物实验的有关文献进行综述。结果 　急性胰腺炎时肿瘤坏死因子TNF-α(tumor necrosis factor-α)和其他细 胞因子水平明显升高，胰腺和肠道是主要的产生场所。它们的产生与动物模型的不 同无关，抗细胞因子疗法可降低它们的水平。结论　炎性细胞因子在急性胰腺炎及 其并发远离器官功能障碍中起着重要作用。

　　急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一种起病急， 变化快，发展迅速，具有潜在致死效应的常见病，其发病机理至今仍未完全清楚。 近年来，炎症介质、细胞因子在急性胰腺炎发生发展中的作用已越来越受到人们的 重视，现就促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)在急性胰腺炎并发肠粘膜屏障损害 中的作用^〔1〕综述如下。

1　肿 瘤坏死因子

1.1　结构和性质

　　TN F-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，活化T淋巴细胞产生的TNF，称TNF-β，自然 杀伤细胞产生的称为TNF-γ。另外许多种细胞也可产生TNF，如B淋巴细胞、肥大细 胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、枯否氏细胞及肉芽肿细胞^〔2，3〕。 不同来源的TNF分子差异较大，成熟的TNF-α是一种分子量为17 000 Da的疏 水性蛋白质，TNF-β的分子量为25 000 Da。随着基因工程技术的飞速发展，TNF的 分子生物学研究有了很大突破，先后完成了基因定位、cDNA克隆、mRNA表达、分子 水平的检测及基因重组生产TNF等。

1.2　受体和拮抗剂

　　TNF受 体(TNFR)的化学性质为糖蛋白，存在于多种正常细胞和肿瘤细胞表面。TNFR有两类 ，分子量分别为55 000 Da和75 000 Da。其中55 000 Da的TNF膜受体几乎介 导了全部TNF生物学功能和毒性作用。TNF只有与靶细胞上的TNFR结合才能发挥生物 学效用。TNF的两类受体均能以可溶性形式存在(sTNFR-Ⅰ和sTNFR-Ⅱ)。近年来研 究认为，sTNFR可能具有双重功能，一是对局部产生的TNF起结合和灭活作用，以减 少发挥作用的TNF的数量； 二是作为TNF的贮库，维持低水平TNF的生物学活 性，延长其效应^〔4〕。TNF拮抗剂的种类包括抗TNF抗体、抗TNFR抗体 、sTNFR、TNFR-IgG重链嵌合蛋白等^〔5〕。

1.3　生物学功能

　　TNF-α有广泛的生物学活性，在一定水平下能对机体产生保护作用， 但高浓度的TNF-α进入血流可引起发热，通过降低心肌的收缩力和血管平滑肌的张 力引起血压下降和组织灌流的减少，引起代谢紊乱。具体分述如下： ①TNF- α能够激活中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞，通过促进T、B细胞的增殖和分化以 启动机体免疫反应。激活巨噬细胞、招引淋巴细胞并使之与血管内皮细胞粘附； TNF-α还可直接改变内皮细胞的粘附特性，使白细胞更易贴附于内皮细胞表面 ，增加血管通透性而加重炎性浸润。②TNF-α已被确认是G^-菌感染和 脓毒性休克中的一个重要介质，G^-菌感染患者血中TNF-α水平明显增 高，且与病情严重程度平行； 给实验动物提前注入抗TNF-α抗体后能对抗内 毒素的损害作用，提高G^-菌感染动物的存活率。无论体内体外，接触 内毒素(lipopolysaccharide, LPS)都会诱导TNF-α的生成^〔6〕。

2　肿瘤坏死因子与急性胰腺炎

2.1　TNF-α在急性胰腺炎发病机理中起着始动作用

　　长期以来，急性胰腺炎被认为是一种由于胰腺腺泡细胞内酶原活化， 发 生消化自身胰腺的疾病，在受损部位产生炎症性反应，并很快波及全身，导致全身 炎症性反应，出现各种并发症。但是急性胰腺炎发生发展的具体环节还不清楚，因 此大多数研究集中在其发病机理上。从1992年首先发现细胞因子与急性胰腺炎的发 生发展及其严重性有关以来，至今已经有大量文献报道活化的白细胞和促炎细胞因 子TNF-α、IL-1、IL-8等在急性胰腺炎发病机理中起重要作用^〔7，8〕 。Grewal等^〔7〕报道，急性胰腺炎大鼠早期(24小时内)血清T NF-α 明显高于对照组，若不考虑急性胰腺炎动物模型的不同，抑制TNF-α、IL-1等细胞 因子水平后，从组织学改变和血清淀粉酶、脂肪酶水平变化均表现出急性胰腺炎严 重性降低； 而且早期阻滞细胞因子的产生，可降低急性胰腺炎的死亡率。有 报道急性胰腺炎大鼠胰腺早期炎性细胞浸润主要为巨噬细胞^〔9〕，这 与早期TNF-α升高可能有一定关系。以往多数学者认为，TNF-α升高主要是内毒素 的作用，最近Hughes等^〔8〕用无菌鼠证实了急性胰腺炎时TNF-α升高 与内毒素无关，推断TNF-α在急性胰腺炎的发病机理中起着始动作用，进而激活一 系列炎症介质来参与急性胰腺炎的炎症反应。因此，Exley等^〔10〕提 出血清TNF-α可作为判断急性胰腺炎预后的因素。

2.2　胰腺微循环障碍是 TNF-α产生的主要原因之一

　　激活的胰酶与TNF-α的产生有关，但是急 性胰腺炎时TNF-α产生的始动因素仍不十分清楚。Zhou等^〔11〕发现 胰腺小叶内动脉属终末动脉，它的损伤、痉挛、栓塞或压迫容易导致胰腺小叶的缺 血坏死，AP胰腺小叶内动脉前括约肌痉挛，产生胰腺微循环障碍，使胰蛋白酶原活 性肽释放。因此，有学者认为胰腺微循环障碍是产生TNF-α的始动因素，激活的胰 酶是刺激TNF-α产生的直接原因。TNF-α主要是由胰腺、肠道、肺脏及脾脏等部位 的巨噬细胞、T细胞产生的，肝脏是清除TNF-α的主要场所^〔12〕。

2.3　胰腺及胰外器官损伤的主要机理

　　TNF-α是一种多效细胞 因 子，在急性胰腺炎发生发展中发挥多种作用，包括对内皮细胞的细胞毒作用，增加 中性粒细胞对内皮细胞粘附，增加血管通透性，介导中性粒细胞导致急性肺损伤。 TNF-α造成胰腺及胰外器官损伤的主要途径有： ①细胞毒作用。TNF与细胞 膜上的受体结合，一方面可使细胞产生氧自由基，另一方面可通过激活核酸内切酶 将DNA裂解成片段，造成细胞死亡。②激活炎症细胞。可刺激炎症细胞产生多种炎 症介质、细胞因子如IL-6、血小板活性因子(PAF)、血栓烷A₂(TXA ₂)、蛋白水解酶等，它们释放入血后均是致胰腺及胰外器官组织损害 的重 要物质。③损伤微循环。除可直接损伤血管内皮细胞外，还可通过使多形核粒细胞 表面粘附因子与内皮配位子的接触时间延长和更加紧密，而加剧内皮细胞损害。④ TNF还可通过灭活组织纤溶酶原激活物而抑制纤溶反应，下调血栓调理素表达而激 活凝血系统，致血管内微血栓形成和组织弥漫性出血。因此，肿瘤坏死因子是致损 炎症介质产生的活化剂，可引起血液流变学和血液动力学的改变。

2.4　导 致白细胞过度激活，甚至出现全身炎性反应综合征

　　急性胰腺炎时胰酶 激活，胰腺组织消化，胰腺微循环改变均可激活粒细胞释放细胞因子，在合并严重 细菌感染以及内毒素血症加剧时，已处于激发状态的免疫系统会发生更加剧烈的反 应。目前认为，急性胰腺炎时，过多或持续存在的细胞因子，特别是重要脏器局部 的细胞因子能趋化白细胞，并导致其过度激活，在脏器局部释放白细胞酶分解成分 ，促使氧自由基产生，引起细胞代谢紊乱，重要脏器受损，导致炎症失控，出现全 身炎症反应综合征(systemic inflammatory respose syndrome, SIRS)，并 发展成为多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)^〔13〕 。

3　肿瘤坏死因子与急性胰腺炎并发 肠粘 膜屏障损害

　　肠粘膜是人体内高代谢组织 之一，肠绒毛的上皮每几天就会全部更新一次，同时Lieberkuhn隐窝周围的成纤维 细胞也不断更新，一起向上移动，共同参与生理状态下粘膜缺损的修复，维持肠粘 膜结构和功能的完整性^〔14〕。正常肠道中，细菌在复制过程中外膜 碎片不断脱落，肠内游离内毒素处于高水平，由于肠粘膜屏障的作用，这些内毒素 被限制在肠道内，并不释放入体循环。

3.1　肠粘膜屏障损害

　　 急性胰腺炎机体处于严重应急状态，早期常合并低血容量性休克，血流出现重新分 布，而肠道作为外科应急的中心器官，肠粘膜低灌注状态使肠道产生缺血缺氧改变 ，它所引起的缺血再灌注损伤是导致肠管粘膜出现功能障碍的主要原因之一 ^〔15〕，此时，可产生大量活性氧、各种细胞因子、炎症介质(TNF-α、IL -1等)，最终导致肠粘膜结构破坏，细胞代谢障碍，再生终止，造成粘膜萎缩，绒 毛坏死，上皮细胞脱落，粘膜出现不可逆损伤，细菌及内毒素得以穿越损伤的肠粘 膜上皮而发生移位。急性胰腺炎时，肠粘膜屏障损伤以回肠最为突出。研究表明， 急性胰腺炎后2小时肠粘膜屏障已经有损伤，在6小时时达到高峰^〔15〕 。

3.2　促进内毒素和细菌移位

　　目前，感染性并发症已 占急 性胰腺炎死亡率的80%。尽管急性胰腺炎时发生感染机理不是很清楚，但引起胰腺 感染和败血症细菌都是肠道常驻菌群，这提示致病菌来自肠道^〔16〕 。大量研究显示有3个主要机理促进细菌移位及随后的感染，肠内正常菌群失调、 肠粘膜破坏引起肠壁通透性增高及机体免疫力降低。研究表明，在机体受到缺血再 灌注损伤后24小时即有内毒素水平升高，这一方面是由于肠上皮缺血，其屏障作用 受到削弱，通透性增高； 另一方面是由于内毒素刺激单核巨噬细胞释放TNF -α^〔17〕。TNF-α可以引起广泛的血管内皮损伤，细菌移位和血液的 高凝血状态。就引起血管通透性增高而言，胃肠道可能是TNF-α早期的靶器官，T NF-α的血管毒性效应促进了内毒素和细菌移位，而细菌或内毒素通过激发释放内 源性细胞因子、炎症介质导致全身炎症反应综合征和MOF^〔18〕。

4　总结和展望

　　综上所述，TNF-α在急性胰腺炎及其并发肠粘膜屏障功能损 害中起重要作 用，它通过损害肠粘膜微循环，并导致其它细胞因子、炎症介质和自由基等的大量 释放，在急性胰腺炎并发肠粘膜屏障功能障碍中发挥作用。通过预防性或治疗性抗 细胞因子疗法，可能为急性胰腺炎及其并发肠粘膜屏障损害的治疗提供新途径。

【作者简介】　贾鹏辉(1972年-)， 男，河南嵩县人，硕士研究生，现在浙江省杭州市第一人民医院普外科(杭 州　310006)，主要从事胰腺疾病研究。

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