贾颐舫 1 张杰 2 杨丹彤 1 综述 邱毅 1 审校
1. 山东省计划生育科学技术研究所 济南 250002
2. 德州市计划生育科研所 德州
人类有许多染色体或基因的异常导致男性不育。过去一直认为，先天性双侧输
精管缺如（ Congenital bilateral absence of the vas deferens，CBAVD）是一
种极为罕见的疾病 [1] 。近几年来，随着男性学科的发展和人们对男性生殖功能
的重视以及生殖医学诊断技术、基因检测技术和助孕技术的提高，认识到CBAVD 并
不是一种罕见的疾病，它的发生，有着与其密切相关的遗传学基础。首先，人们对
CBAVD的研究是从这种疾病所导致的严重的男性不育而开始的，其后发现CBAVD的发
生与囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）有关，并发现大部分CBAVD患者有囊性纤
维化跨膜传导调节物(cystic fibrosis transmemberane conductance regulator
, CFTR)基因突变 [2] 。时至今日，人们已经检测到了900多个CFTR基因突变位点
[3-5] 。
1. CF/CBAVD及其遗传类型
CF是北欧血统的人最常见的一种常染色体隐性遗传病，Lemna等 [6] 认为普通
人群（男、女）的发病率为1:1600，而携带者的发病几率为1:25，Wagenknecht等
[5] 对尸检的结果是CBAVD的发生率为1:1000，而CF的发生率是1:800。CF和CBAV
D患者是临床上的综合症,是父母双方囊性纤维化跨膜传导调节物(cystic fibrosi
s transmemberane conductance regulator, CFTR)基因突变的结果。研究发现，
80%的CBAVD患者都有CFTR基因突变 [7-12] 。
很长一段时间人们就意识到，临床上的 CF是通过常染色体隐性遗传的，它属
于孟德尔常染色体隐性遗传类型。父母双方通常都无临床症状，而每一方都可能是
单一CFTR基因突变的携带者，并且一定会将这一隐性突变传递给其子女。当携带者
的子女从其父母双方遗传了这种突变基因是，就出现CF。CF患者的子女，将有25%
的发病几率。由于CF是一种常见病，因此对其潜在的遗传模式并不难识别。
CBAVD是一种性连锁隐性遗传病，发病仅仅限于男性，表现为输精管发育不全
。这种性连锁疾病与血友病等X连锁遗传性疾病不同，因为血友病有缺陷的基因位
于X染色体上，而CF基因却在7号常染色体上。CBAVD只在男性有临床表现，女性不
会有临床症状。这样，CBAVD具有以下遗传特点，它是常染色体和性连锁隐性遗传
为主，并且也是CFTR基因突变的一种常染色体隐性遗传病。
2. CF/CBAVD与CFTR基因突变
CF基因是由250kb的DNA碱基序列构成的，位于7号常染色体的长臂上，有27个
密码子区（外显子）。正常情况下，CF基因被编译在6.2kb的mRNA上，转录后，成
为1480个氨基酸的多肽，也即CFTR。当CFTR功能出现异常时，体内的Cl — 失去平
衡，血管或内分泌腺管内环境也就出现异常，使粘液分泌异常。因而出现病理性的
囊性纤维化。大多数与CBAVD相关的囊性纤维化跨膜传导调节物（CFTR）基因突变
患者已在肺和/或胰腺囊性纤维化患者中报道过,但这些突变或DNA序列的改变（内
含子8 5T）已被在CBAVD男性中单独鉴别。内含子8 5T拼接改变是一种DNA序列的改
变,是通过胸腺嘧啶（thymidine, T）核苷酸在内含子8至外显子(exon)9边界的拼
接受体点而表现的。在普通人群中，5，7或9T核苷酸在这一部位被发现。仅仅5T核
苷酸从囊性纤维化膜传导调节基因mRNA的9外显子丢失的异常拼接，才能产生一个
无功能的囊性纤维化膜传导调节蛋白。内含子8 5T拼接改变在46%的CBAVD患者中发
现，但与肺或胰腺囊性纤维化的临床表现分级无关。在复合型杂合子中，没有一例
患者具有2种“严重表型”突变，两种等位基因常常在复合型“严重表型”突变（
如ΔF508等）及“中等表型”突变（R117H等）或2个“中等表型”突变中被观察到
，提示CBAVD是一个囊性纤维化的中间类型。患有CBAVD及双侧肾发育畸形的男性有
一个独特的临床特性，即无囊性纤维化的表型体征。囊性纤维化患者有正常的输尿
管和肾脏,相反,CBAVD患者常常有肾发育不全及有正常的囊性纤维化出汗试验而无
囊性纤维化膜传导调节基因突变，但出现非囊性纤维化相关的沃尔夫管（Wolffia
n）及输尿管发育异常。先天单侧输精管缺如(congenital unilateral absence o
f the vas deferens, CUAVD)患者可以有正常的生育，因而在普通人群中不能完全
确诊。先天单侧输精管缺如（CUAVD）患者病因是多种多样的，据输精管开放程度
及囊性纤维化突变的情况可分为两个不同的亚群，一个亚群是一侧输精管在解剖学
上完全通畅而对侧发育不全，该亚群与囊性纤维化膜传导调节基因突变无关；另一
个亚群是一侧输精管不发育，另一侧在腹股沟或盆部阻塞，这一亚群与囊性纤维化
突变有关。除了早期胎儿生命中沃尔夫管和中肾管的发育起作用外，囊性纤维化膜
传导调节基因蛋白可能还直接参与精子发生过程。已发现精子参数异常和/或非阻
塞性无精症的健康不育男性囊性纤维化突变的几率增加。Van der ven 等对101例
精子参数异常的不育健康男性进行13个囊性纤维化膜传导调节基因突变检测，80例
精子参数异常的不育健康男性有14例（17.5%）至少有一个囊性纤维化膜传导调节
基因突变, 21例阻塞性无精症患者有3例（14.3%）至少有1个囊性纤维化膜传导调
节基因突变（其中1例无精症患者为复合型杂合子）。在筛选的健康不育男性中囊
性纤维化膜传导调节基因突变发生率增加（携带者16.8%）显示,他们明显高于美国
的正常人群(携带者1.4～4%)。
3. CBAVD的临床研究
CBAVD最主要的临床表现是无精子症从而导致不育。1968年，Denning等 [13]
发现了一个患有囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）的无精子症不育患者，接着
，Landing等 [14] 及Olson等 [15] 进一步研究发现，这种无精子症患者双侧输精
管都不发育。Jequier等 [16] （1985年）通过大面积的调查发现，CBAVD患者占不
育男性人群的1%-2%。我国曹坚等 [17] （1988年）调查4136例不育男性，发现无
精子症患者602例，其中CBAVD患者60例，占总调查人数的1.45%，与国外学者结果
相同。
Patrizio等 [18] 报道,先天双侧输精管缺如( CBAVD)患者由于附睾长度不同
,切开阴囊在不同部位吸出的精子(MESA)活率不同,IVF的受精率及妊娠率也不相同
。研究认为,CBAVD是由于中肾管发育不全,使附睾、输精管和/或精囊发育不全或闭
锁而引起无精症。有25%的CBAVD患者仅有附睾头发育而附睾体和尾均不发育,附睾
长度<2.0 cm;60%的患者附睾头和附睾体发育,长度在2～4cm之间; 10%左右的患者
也有附睾尾发育, 但尾的体积很小, 发育不完全 [18] 。因此,在CBAVD患者的附睾
尾中是很难吸取到精子的。
CF的临床表现是上呼吸道阻塞以及感染、胰腺外分泌缺乏，出汗异常，男性患
者可有组塞性无精症。囊性纤维化男性患者95%以上是阻塞性无精症患者。这种阻
塞是由于中肾管发育不全结果使附睾、输精管和/或精囊发育不全或闭锁而引起的
。中肾管发育不全导致先天双侧输精管缺如(congenital bilateral absence of
the vas deferens, CBAVD)是一个原始的发育异常还是由于粘液异常分泌导致慢性
管腔阻塞继发退化改变尚不清楚。CBAVD几乎存在于所有囊性纤维化男性患者中，
不论其胰腺或肺部疾病严重程度如何，也可以作为一种单独的临床症状或一种特别
的生殖特征存在。CBAVD患者可以有相对正常的肺及胰腺功能，可以有正常人的或
中度升高的汗液电解质浓度。当与生育男性比较时，单纯CBAVD患者囊性纤维化膜
传导调节基因突变的几率增加，这些患者既是杂合子又是囊性纤维化膜传导调节基
因突变携带者及单纯8 5T内含子(intron 8 5T)拼接(splice)改变者。在一项对67
个CBAVD患者的囊性纤维化膜传导调节基因整个密码区(coding region)广泛的分析
显示，24%的患者为复合性杂合子，42%为囊性纤维化膜传导调节基因突变携带者，
囊性纤维化突变携带者的发生率为66%。在12个研究资料的摘要里，Lessons等报道
，420例CBAVD患者中，19%为囊性纤维化膜传导调节基因突变混合型杂合子，47%为
单纯囊性纤维化膜传导调节基因突变携带者。这些累积资料显示，66%的CBAVD患者
可能携带一种或多种囊性纤维化膜传导调节基因突变，34%的CBAVD患者有继发其他
疾病原因，这些原因与囊性纤维化无关。
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中华综合临床医学杂志
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