赵彩彦 李丽  050051 河北医科大学第三医院

[摘要]

　　脂肪性肝病（fatty liver disease, FLD）是遗传-环境-代谢应激相关因素所
致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征。FLD包括由酒精所致的酒精性肝病
（alcoholic liver disease, ALD）和肥胖、高脂等代谢紊乱所致的非酒精性脂肪
性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）。在病理上分为单纯性脂
肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。在FLD的发生发展过程中，
瘦素的作用日益受到重视[1，2]。

一、瘦素与瘦素受体ob-R
　　瘦素(leptin)是肥胖基因（ob基因）编码的一种分泌型蛋白质，因其基本作用
是使动物体重降低而变瘦，故名瘦素。瘦素主要由白色脂肪组织产生，以单体形式
存在于血浆中，在血液中与载体蛋白结合。瘦素通过与瘦素受体（ob-R）结合发挥
作用[3]。
　　瘦素进入血液循环后，通过血脑屏障与下丘脑的长型 ob-R结合，经JAK-STAT
3途径，负向调节神经肽Y（neuropeptide Y, NPY），引起食欲下降和机体能量消
耗增加。瘦素受体在外周多种组织中存在，意味着瘦素除了调节脂类代谢外，还具
有多种调节作用。已证实的作用有，参与糖代谢、免疫功能、胎儿发育等的调节。
如瘦素与胰岛素信号传导途径之间存在复杂的相互作用，瘦素通过胰岛素信号传导
途径的某些成分如胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）
和IRS-2、磷脂酰肌醇3激酶、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein
 kinase, MAPK）等起作用；并且能在体内外调整某些胰岛素诱导基因表达的变化
[4]。瘦素与胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）密切相关，这在代谢综合征
的发生发展中起着重要作用。

二、瘦素在脂肪性肝病发生发展中的作用
　　瘦素与FLD密切相关。Tobe等[5]研究发现脂肪肝患者的血清瘦素水平与对照组
相比显著升高，多元逐步回归分析显示血清瘦素水平是脂肪肝的独立危险因素。C
hitturi等[6]分析了47例非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatosis hepat
itis, NASH）患者，发现瘦素水平可以作为脂肪变性严重程度的独立预测指标，但
不能作为炎症、纤维化的独立预测指标。Giannini等[7]发现血清瘦素从慢性丙型
肝炎不伴肝脂肪变性到伴肝脂肪变性，再到NASH，有上升趋势，且这种上升趋势表
明，以肝脂肪变性为特点的慢性肝病中保留了瘦素信号。另外血中瘦素水平和体重
指数（body mass index, BMI）呈正相关，而肥胖不仅是NAFLD重要致病因素，也
是ALD促进肝纤维化进展的危险因子[8]。
　　Leclercq等[9]用瘦素缺乏大鼠制作肝纤维化的动物模型，同时设立对照组，
结果发现对照组大鼠发生明显的肝纤维化，肝组织α-Ⅰ胶原mRNA表达明显增强。
瘦素缺乏大鼠没有发生纤维化，肝组织α-Ⅰ胶原mRNA的表达无变化，推测瘦素也
是脂肪性纤维化发生发展中的重要因子。

三、瘦素在脂肪性肝病发生发展中的作用机制
　　FLD发病机制的“多重打击学说”认为，初次打击主要是胰岛素抵抗，可导致
肝细胞的脂肪变性，为进一步的脂质过氧化反应提供了反应基质；二次打击主要为
各种原因所致的氧化应激/脂质过氧化损伤-炎性细胞因子释放增多、解偶联蛋白（
uncou-pling protein，UCP）产生增加-肝细胞发生坏死、炎症，引起脂肪性肝炎
；脂肪性肝炎持续存在，或三次打击引起肝脏细胞外基质的合成大于降解，形成进
展性肝纤维化和肝硬化。 
　　1. 瘦素与胰岛素抵抗：瘦素可引起胰岛素抵抗（insulin  resistance，IR）
。周鹏等[10]分析了高瘦素组受检者和正常瘦素组受检者血清瘦素水平与胰岛素敏
感指数（insulin sensitivity index, ISI）的关系，发现高瘦素组ISI明显低于
正常瘦素组；在以ISI为因变量，以瘦素和BMI为自变量的多因素回归分析中，发现
瘦素与ISI呈独立负相关。田成功等[11]认为瘦素是IR的一个独立危险因素。IR可
引起外周脂肪动员增强，肝摄取游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）增加，肝细
胞内脂氧化酶CYP2E1和CYP4A表达增高，FFA氧化利用减少，酯化形成甘油三酯增多
，肝细胞脂肪转运出肝能力受损，引起肝细胞内脂肪堆积，形成脂肪肝。
　　2．瘦素抵抗：瘦素抵抗是指先天肥胖动物（如db/db小鼠和fa/fa大鼠）或摄
食过量导致的肥胖动物中，脂肪组织中ob-mRNA表达增加，血瘦素水平升高，存在
高瘦素血症，说明这些动物体内的瘦素作用减弱或无作用，这种现象称为瘦素抵抗
。Kazuyuki等[12]研究了IRS-2大鼠-/-（IRS-2基因被破坏）的动物模型。IRS-2的
缺乏直接影响下丘脑的瘦素信号通路，削弱了瘦素刺激的下丘脑信号转导和转录激
活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）的磷
酸化，导致瘦素抵抗，同时在瘦素抵抗的IRS-2-/-鼠肝中固醇调节元件结合蛋白-
1（sterol regulatory element binding protein-1, SREBP-1）过度表达，导致
肥胖、脂肪肝和糖尿病。SREBP有三种类型：SREBP-1a、SREBP-1c、 SREBP-2，均
由1100个氨基酸组成。在肝脏和脂肪组织中，主要是SREBP-1c。SREBP可激活胆固
醇和脂肪酸合成途径中的多种基因转录因子，启动合成程序。在胆固醇合成途径中
，SREBP的直接靶位包括HMGCoA 合成酶、HMGCoA还原酶等。在脂肪酸合成途径中，
其靶位包括乙酰CoA羧基酶，脂肪酸合成酶。此外，还激活低密度脂蛋白受体，促
使肝从血浆中摄取胆固醇和脂肪酸；激活葡萄糖-3-磷酸乙酰基转移酶，启动甘油
三脂的合成。因此，SREBP-1基因表达升高，引起下游基因表达增加，肝中甘油三
酯含量增多，引起脂肪肝。瘦素可增加外周组织中葡萄糖的摄取和转运，减少葡萄
糖流入肝脏，瘦素抵抗则促使肝脏葡萄糖摄取增加，过量的葡萄糖进入肝细胞是最
重要的上调SREBP-1基因表达的因素之一。大剂量的瘦素治疗不仅可以减少摄食，
减轻体重，还可以减弱IRS-2大鼠肝中SREBP-1的过度表达，同样，在ob/ob以及脂
肪营养不良的大鼠中，也有类似表现，提示瘦素抵抗是诱导肝中SREBP-1表达的原
因。瘦素抵抗的可能机制包括库普弗细胞源性细胞因子白细胞介素（IL）-12表达
升高和IL-15的下降，ob/ob小鼠经皮下注射瘦素2周后，肝中IL-10、IL-15表达升
高，IL-10是IL-15诱导的细胞因子，可抑制肿瘤坏死因子α的活性，保护肝细胞[
1]。 
　　3. 瘦素与氧化应激：氧化应激是导致FLD的重要病理机制之一。Bouloumie等
[13]证实瘦素可提高内皮细胞活性氧的含量，且与剂量呈正相关。同时还发现，随
着瘦素浓度的增加，对氧化还原反应敏感的活性蛋白（activation protein, AP-
1）和核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的表达也随之增加。NF-κB作为一
种重要的炎症前基因急早期转录调控子，调控的基因可以编码急性反应蛋白、各种
炎症细胞因子。FLD患者常伴发肠源性内毒素血症、氧自由基产生增加、体内脂质
过氧化，使库普弗细胞中的NF-κB活化，导致大量炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α
、IL-1、IL-6、转化生长因子（TGFβ）产生增加，引起肝组织炎症、坏死、凋亡
和纤维化，Matsuoka和Tsukamoto研究证实ALD中库普弗细胞产生的TGFβ是促进胶
原形成的重要细胞因子。因此推测瘦素可以通过对肝脏库普弗细胞和窦内皮细胞的
氧化应激作用促进FLD的形成。
　　4． 瘦素对肝脏内间质细胞功能的影响：肝脏间质细胞主要包括肝星状细胞（
HSC）、库普弗细胞、肝窦周内皮细胞(sinusoidal endothelial cell, SEC)等，
它们在肝纤维化形成过程中起主要作用。瘦素可直接或间接影响间质细胞的功能，
促进肝纤维化包括脂肪性肝纤维化的发生和发展[14]。HSC的活化是肝纤维化形成
的中心环节。Neerajk等的研究证实，HSC-T6及培养激活的星状细胞能够表达ob-R
L，瘦素和HSC上的ob-RL特异结合，通过JAK-STAT3途径传递信号，激活HSC，引起
α（2）Ⅰ型胶原mRNA表达的显著增高[2，15]。Bouloumie等[13]的研究认为瘦素
还可通过其它信号传导通路的酶联反应起作用，如MAPK及应激活化蛋白激酶（str
ess-activated protein kinase, SAPK）途径。Ikejima等[16]发现肝脏库普弗细
胞表达ob-Rb mRNA，并有JAK及PI-3K的活性增加，推测瘦素可能具有调控库普弗细
胞功能的作用。瘦素还具有免疫分子的作用，瘦素缺乏或瘦素抵抗能影响肝库普弗
细胞的功能，间接影响肝纤维化的形成。在Sakaida等[17]的研究中，Zucker大鼠
（fa/fa）与对照组（fa/-）接受8周猪血清后处死。与Zucker大鼠组相比，对照组
出现明显肝纤维化，而Zucker大鼠羟脯氨酸含量、Ⅰ型前胶原mRNA水平、α平滑肌
肌动蛋白的表达显著低于对照组。用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）处理两
组大鼠的库普弗细胞，Zucker大鼠库普弗细胞摄取LPS、产生TNFα的能力均明显低
于对照组。结果表明，瘦素受体缺乏可通过影响库普弗细胞功能阻碍肝纤维化的发
生。
　　库普弗细胞产物通过影响其自身及邻近细胞的生存和功能，促进FLD的形成和
发展。在ob/ob或fa/fa大鼠中，经瘦素诱导后，肝库普弗细胞中均有UCP-2降低，
H2O2及超氧阴离子产生增加，诱导NF-κB和CCAAT/增强子结合蛋白(CCAAT enhanc
er-binding proteins, CCAAT/EBPs)，使IL-6的表达增加，IL-6可诱导环氧合酶2
（cyclooxygenase-2, COX-2）的表达，COX-2的产物前列腺素E2增加。尽管库普弗
细胞源的前列腺素E2能诱导肝细胞中抗凋亡蛋白的产生，但库普弗细胞的其他产物
如H2O2、NO，还有各种细胞因子可对肝细胞产生更大的毒性作用，例如TNFα可诱
导UCP-2在肝细胞中的表达，UCP-2表达使肝细胞线粒体ATP产生减少，引起细胞坏
死[1]。 
　　瘦素可直接激活HSC，还可通过库普弗细胞、SEC等间接影响HSC的功能，加速
FLD肝纤维化的发生发展。 瘦素是FLD肝纤维化形成中重要的调控因子之一。

参  考  文  献

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赵彩彦 女，教授，发表论文40余篇 
 
    来源：中华肝脏病杂志