葛蒙梁 林 云1 方福德2 朱学骏3
(卫生部北京医院皮肤病与性病科,北京 100730)
1 华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科
2 中国医学科学院基础医学研究所,审校者
3 北京大学第一医院皮肤性病科,审校者
作者简介:葛蒙梁(1958-),男,主任医师,从事皮肤疾病的研究。
银屑病是一种表皮过度增生的慢性复发性炎症性皮肤病。患病率与人种有关,
我国发病率为0.123%。银屑病确切发病机制尚未明了。双生子研究、流行病学调查
及HLA研究均支持银屑病的遗传倾向。现认为银屑病是一种多基因遗传病,多个遗传
因子和环境因子相互作用导致发病。近年来,通过全基因组扫描,分别在染色体6p、
17q、4q、1q、3q、19p和1p上确定了7个银屑病易感基因位点(PSORS1-PSORS7),其
中染色体6p21.3区的MHC内的一个位点,即psoriasissusceptibility1(PSORS1)被世
界上多个研究小组所证实并对其进行了精确定位,认为是银屑病的最主要易感位点
。相关的HLA-C(humanleucocyteantigenC),HCR(α-HelixCoiled-CoilRodhomolog
),CDSN(corneodesmosin)等银屑病候选基因的研究也取得了很大进展。本文就银屑
病MHC易感位点及其相关的候选基因研究进展等作一综述。
1 HLA与银屑病
HLA系统是人类MHC的一部分,定位于人类染色体6p21.31区,是一个由一系列紧
密连锁的基因座位组成的最具有多态性的复合遗传系统,与疾病关联最密切。Russ
ell等(1972)首次报道了HLA-B17与银屑病明显相关,随后的数十年里银屑病与不同
的HLA抗原之间的关系被频频报道。HLA到目前为止是唯一与寻常型银屑病相关一致
的基因位点所在之处〔1〕。HLA- 类抗原中A1、A2、B13、B17、B37、B57和Cw6以
及类抗原DR7等与银屑病均相关,其中Cw6的相关性最明显。
Mallon〔2〕研究小组采用基因分型技术对斑块型银屑病患者的HLA-C位点进行
分析,不仅证实了HLA-Cw6*0602是I型银屑病的易感基因,而且找到了Ala-73在男性
I型银屑病患者中升高的证据,认为性别与免疫学之间的相互作用也可能影响银屑病
的易感性。最近,Martinez-Borra等〔3〕再次证明Cw*0602与银屑病的强相关,并且
认为银屑病易感基因位于HLA-C和OTF3之间约100Kb的区域。Cw6与银屑病易感性的
相关性在近几年的研究中得到了世界范围内的充分证实〔4,5〕。
有学者认为银屑病的易感基因可能不是单一位座的等位基因,而可能是多个位
座等位基因组成的基因群,扩展单倍型(EH)可能是银屑病的易感基因结构。Schmit
t〔6〕等人研究高加索人银屑病患者HLA单倍型发现:扩展单倍型Cw6-B57-DRB1*07
01-DQA1*0201-DQB1*0303(EH-57.1)阳性的个体发生银屑病危险是EH-57.1阴性个体
26倍;对三代均有发病的3个家系分析显示存在与EH-57.1的共分离,提示此基因型与
一个致家族性银屑病基因有关。Coonhakarn等〔7〕证实Cw*0602与I型银屑病强烈
相关,且发现三个MHC单体型:AH46.1,AH57.1以及AH13.1,它们与泰国东北部早发银
屑病高度相关。扩展单倍型与银屑病的关系还需进一步研究。
2 PSORS1和银屑病
染色体6p21.3区MHC内的PSORS1是银屑病的最主要易感位点,其内包含了很多银
屑病候选基因,如HLA-C、HCR、CDSN等。许多研究小组正用各种技术对PSORS1进行
精确定位,以期最终找到银屑病的易感基因。
Trembath〔8〕等对欧洲白种人家系进行全基因组扫描,发现四个主要的可能连
锁区域确定在染色体2,8,20上(P<0.005),同时观察到染色体6p21上MHC区域的标记
有强烈的连锁不平衡(P<0.00002),说明在MHC范围内靠近I类HLA位点的一个或几个
基因是决定银屑病遗传基础的主要因素,从而确定了银屑病的易感基因位点PSORS1
(OMIM#177900)。Veal〔9〕等同样证实了银屑病与染色体6p21(PSORS1)的连锁(NP
L=4.7,P=0.000002),且发现了PSORS1与其它基因位点间的异位显性。最近,Zheng〔
10〕等用连锁不平衡分析再次确定了PSORS1与银屑病的相关。
PSORS1的最小区域到底为多大,其精确边界到底界定在哪里至今没有定论。Ba
lendran等〔4〕对78个北欧家系运用覆盖MHC区域的14个标记进行基因分型,将PSO
RS1限定在HLA-III类基因的远侧和I类基因的近侧285kb的范围内。Oka〔11〕等则
将目标集中在HLA-C周围约1000kb的区域,将PSORS1限定在HLA-C端粒端111kb的区域
。Nair〔12〕等发现HLA-C端粒端一个仅60kb的保留单倍型RH1,其在所有已确定的
危险单倍型中都存在,故将PSORS1进一步缩小到HLA-C端粒端60kb的片段中。值得注
意的是,虽然以上研究者都运用了连锁不平衡分析法,但他们所得的PSORS1精确定位
区域相互之间却没有重叠。这可能是由于样本构成、种族来源、银屑病诊断原则及
统计学方法等的不同造成的。将这些精确定位区域在允许范围内进行延伸,可得到
一PSORS1交叉区域,即HLA-C端粒端约100kb的片段(包括HCR,OTF3,CTF19等),银屑病
易感基因很可能存在于此区,但此区域周围邻近的候选基因不能因此就被排除与银
屑病的相关。最近,Veal〔13〕研究小组对染色体6p21的一个220kb的基因片段进行
了重新测序,发现两个距离HLA-C最近(分别为7kb,4kb)的高频SNPs(n.7,n.9),它们
与银屑病有着强相关。Veal等因此确定了一个约10kb大小的PSORS1核心高危单倍型
。
3 候选基因的分析
银屑病MHC候选基因的研究也广泛开展。当前研究最多的当属HLA-Cw6,但目前
对HLA-Cw6在银屑病中的功能和作用还缺乏了解,且并非所有HLA-Cw6阳性的人都患
银屑病,含有HLA-Cw6的危险单倍型和银屑病的连锁比HLA-C本身与银屑病的关联更
强。也有研究将HLA-C排除在PSORS1位点之外〔11〕。现有的证据表明:HLA-Cw6本
身可能不是银屑病的易感基因,确切的说,它作为一个标记,非常靠近真正的易感基
因〔12〕。
HCR是位于HLA-C端粒端110kb的一个多态基因,其功能目前尚不清楚。Asumala
hti等〔5〕研究发现HCR具有高度单核苷酸多态性且其有两个编码区的改变(Arg→
Trp)与银屑病高度相关。Chia〔14〕等研究发现HCR*Trp-Trp存在于大多数但不是
全部Nair〔12〕等确定的危险单倍型中,但这可以解释为复杂疾病易感基因的低外
显率〔15〕。Asumalahti〔16〕等则在HCR的编码SNP区发现一个与银屑病和Cw6均
强相关的保留等位基因HCR*WWCC,认为其是银屑病的主要易感基因,可能通过影响角
化细胞的增殖而发挥作用。
CDSN具有高度单核苷酸多态性,每100bp就可有一个SNP。Allen等〔17〕发现C
DSN在银屑病皮损中过度表达,且其在皮损中的分布属银屑病特有的变化。但西班牙
的Gonzalez等〔18〕没有观察到CDSN与银屑病的相关,这可能是由于等位基因的异
质性所致。Schmitt-Egenolf〔19〕等对HLA-I等位基因和CDSN的单核苷酸多态性进
行研究,发现CDSN单倍型TTC与银屑病有着更强的关联,而且银屑病、HLA、CDSN三者
之间没有三位点相互作用,说明MHC内存在着两个独立的银屑病易感基因位点,即CD
SN和HLA-C。
离HLA-C很近的基因OTF3和TCF19近来也是研究者密切注意的对象。但Gonzale
z等〔18〕发现,并非OTF3而是它的一个β等位基因HindIII与银屑病有较强的相关
。Teraoka等〔20〕对细胞生长调控因子TCF19进行研究,未发现TCF19与银屑病的相
关。
TNF-α也是银屑病的一个重要候选基因。Kaluza等〔21〕发现等位基因TNF-α
238与银屑病强相关,其转录活动在银屑病患者中明显减少,似乎影响了TNF-α的产
生,且Reich等〔22〕发现其与I型银屑病尤其是男性相关。TNF-α位点上各等位基
因的在银屑病发病机制中的作用有待进一步研究。
MICA(MajorHistocompatibilityComplexClassIChain-RelatedGene)位于MHC内
,编码383个氨基酸的细胞表面蛋白。Cheng等〔23〕报道了MICA和银屑病的关联。
由于基因组中此区域的广泛连锁不平衡,已发现此处存在五处难以发生重组的“冷
冻区”,形成了稳定的祖传单倍型,其中一个“冷冻区”从MICA的着丝点处一直延伸
到S基因末端,使得在判断这一区域中的任一特定基因对银屑病病因学作用时非常困
难〔24〕。
4 展望
银屑病的分子遗传学背景非常复杂,可能有多个位点参与。从大量以不同人种
为背景的研究中肯定地确立和证实在染色体6p21的MHC区域的一个基因座。人们正
通过分子遗传学和基因功能研究等方法精确定位该区域,使之越来越小。定位致病
相关基因是个现实问题,该区域银屑病致病相关基因的确定将有助于发现MHC以外的
易感基因位点,有助于确定环境因子在银屑病发病机制中的作用。银屑病易感基因
的确定将使我们能克隆之并对其进行结构、表达谱分析,以了解其生物学功能,最终
为银屑病的预防、诊断和治疗服务。
参考文献
1 JeeSH,TsaiTF,TsaiWL,etal.HLA-DRB1*0701andDRB1*1401areassociatedwithg
eneticsusceptibilitytopsoriasisvulgarisinaTaiwanesepopulation〔J〕.BrJD
ermatol,1998;139(6):978-983.
2 MallonE,BunceM,WojnarowskaF,etal.HLA-CW*0602isasuscep-tibilityfactor
intypeIpsoriasis,andevidenceAla-73isincreasedinmaletypeIpsoriatics〔J〕
.JInvestDermatol,1997;109(2):183-186.
3 Martinez-BorraJ,GonzalezS,Santos-JuanesJ,etal.Psoriasisvulgarisandps
oriaticarthritissharea100kbsusceptibilityregiontelomerictoHLA-C〔J〕.Rh
eumatology(Oxford),2003;42(9):1089-1092.
4 BalendranN,CloughRL,ArguelloJR,etal.Characterizationofthemajorsuscep
tibilityregionforpsoriasisatchromosome6p21.3〔J〕.JInvestDermatol,1999;
113(3):322-328.
5 AsumalahtiK,LaitinenT,Itkonen-VatjusR,etal.Acandidategeneforpsoriasi
snearHLA-C,HCR(Pg8),ishighlypolymorphicwithadisease-associatedsusceptib
ilityallele〔J〕.HumMolGenet,2000;9:1533-1542.
6 Schmitt-EgenolfM,EiermannTH,BoehnckeWH,etal.Familialjuvenileonsetpso
riasisisassociatedwiththehumanleukocyteantigen(HLA)classIsideoftheexten
dedhaplotypeCw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303:apopulation-andfamily
-basedstudy〔J〕.JInvestDermatol,1996;106(4):711-714.
7 ChoonhakarnC,RomphrukA,PuapairojC,etal.Haplotypeassociationsofthemaj
orhistocompatibilitycomplexwithpsoriasisinNortheasternThais〔J〕.IntJDe
rmatol,2002;41(6):330-334.
8 TrembathRC,CloughRL,RosbothamJL,etal.Identificationofamajorsusceptib
ilitylocusonchromosome6pandevidenceforfurtherdiseaselocirevealedbyatwos
tagegenome-widesearchinpsoriasis〔J〕.HumMolGenet,1997;6(5):813-820.
9 VealCD,CloughRL,BarberRC,etal.Identificationofanovelpsoriasissuscept
ibilitylocusat1pandevidenceofepistasisbetweenPSORS1andcandidateloci〔J〕
.JMedGenet,2001;38(1):7-13.
10 ZhengJ,JinS,ShiR.ConfirmationofPSORSpsoriasissusceptibilitylociinaC
hinesepopulation〔J〕.ArchDermatolRes,2003;295(1):14-8.
11 OkaA,TamiyaG,TomizawaM,etal.Associationanalysisusingrefinedmicrosat
ellitemarkerslocalizesasusceptibilitylocusforpsoriasisvulgariswithina11
1kbsegmenttelomerictotheHLA-Cgene〔J〕.HumMolGenet,1999;8:2165-2170.
12 NairRP,StuartP,HenselerT,etal.Localizationofpsoriasis-susceptibilit
ylocusPSORS1toa60-kbintervaltelomerictoHLA-C〔J〕.AmJHumGenet,200;66:18
33-1844.
13 VealCD,CaponF,AllenMH,etal.Family-basedanalysisusingadensesingle-nu
cleotidepolymorphism-basedmapdefinesgeneticvariationatPSORS1,themajorps
oriasis-susceptibilitylocus〔J〕.AmJHumGenet,2002;71(3):554-564.
14 ChiaNV,StuartP,NairRP,etal.VariationsintheHCR(Pg8)geneareunlikelyto
becausalforfamilialpsoriasis〔J〕.JInvestDermatol,2001;116:823-884.
15 ReichDE,LanderES.Ontheallelicspectrumofhumandisease〔J〕.TrendsGene
t,2001;17:502-510.
16 AsumalahtiK,VealC,LaitinenT,etal.CodinghaplotypeanalysissupportsHCR
astheputativesusceptibilitygeneforpsoriasisattheMHCPSORS1locus〔J〕.Hum
MolGenet,2002;11(5):589-597.
17 AllenM,Ishida-YamamotoA,McGrathJ,etal.Corneodesmosinexpr-essioninps
oriasisvulgarisdiffersfromnormalskinandotherinflammatoryskindisorders〔
J〕.LabInvest,2001;81(7):969-976.
18 GonzalezS,Martinez-BorraJ,DelRioJS,etal.TheOTF3genepoly-morphismcon
ferssusceptibilitytopsoriasisindependentoftheassociationofHLA-Cw*0602〔
J〕.JInvestDermatol,2000;
115:824-828.
19 Schmitt-EgenolfM,WindemuthC,HenniesHC,etal.Comparativeass-ociationa
nalysisrevealsthatcorneodesmosinismorecloselyassociatedwithpsoriasistha
nHLA-Cw*0602-B*5701inGermanfamilies〔J〕.TissueAntigens,2001;57(5):440-
446.
20 TeraokaY,NaruseTK,OkaA,etal.Geneticpolymorphismsinthecellgrowthregu
latedgene,SC1telomericoftheHLA-Cgeneandlackofassociationofpsoriasisvulg
aris〔J〕.TissueAntigens,2000;55(3):206-211.
21 KaluzaW,ReussE,GrossmannS,HugR,etal.Differenttranscriptionalactivit
yandinvitroTNF-alphaproductioninpsoriasispatientscarryingtheTNF-alpha23
8Apromoterpolymorphism〔J〕.JInvestDermatol,2000;114(6):1180-1183.
22 ReichK,MossnerR,KonigIR,etal.Promoterpolymorphismsofthegenesencodin
gtumornecrosisfactor-alphaandinterleukin-1betaareassociatedwithdifferen
tsubtypesofpsoriasischaracterizedbyearlyandlatediseaseonset〔J〕.JInves
tDermatol,2002;118(1):155-163.
23 ChengL,ZhangSZ,XiaoCY,etal.TheA5.1alleleofthemajorhist-ocompatibili
tycomplexclassIchain-relatedgeneAisassociatedwithpsoriasisvulgarisinChi
nese〔J〕.BrJDermatol,2000;143:324-329.
24 BurdenAD.Identifyingageneforpsoriasisonchromosome6(PSORS1)〔J〕.BrJ
Dermatol,2000;143:238-241.
中国老年学杂志2004年4月第24卷 |
