张　涛1综述　张保宁1,黄常志2审校

1.中国协和医科大学中国医学科学院肿瘤医院腹部外科,北京　100021;
2.中国协和医科大学中国医学科学院肿瘤研究所生化室,北京　100021)

    摘要:准确判断乳腺癌预后对治疗有重要意义,但依靠目前的标志物尚不能准确
评价患者的预后,人们一直在寻找其他更好的指标,本文主要介绍近年来一些相关性
较强的标志物。

   准确判断乳腺癌预后对治疗有重要意义,目前虽有一些指标如淋巴结转移状况、
原发肿瘤大小、组织学分型及分级、年龄、绝经状态、类固醇受体等等,但凭借这
些指标做出的判断并不十分全面、准确,所以人们一直在寻找其他相关性更强的预
后指标,本文综述其中若干重要的指标。

1　血管内皮细胞生长因子血管形成

     在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用,肿瘤细胞在生长过程中可以分泌血管
内皮细胞生长因子(ＶＥＧＦ),从而促进肿瘤血管形成。ＶＥＧＦ是一种碱性可分
泌的肝素结合蛋白,其编码基因位于6ｐ21.3,由8个外显子构成,由于ｍＲＮＡ不同
的剪切形式,形成5种不同的ＶＥＧＦ,分别含有121、145、165、189、206个氨基酸
,其中以ＶＥＧＦ165最重要,ＶＥＧＦ121次之,其作用较前者弱10～100倍。ＶＥＧ
Ｆ189在肿瘤组织中可以检测到,而ＶＥＧＦ206非常少见,只在人胎肝ｃＤＮＡ库中
可以检测到。ＶＥＧＦ通过二硫键结合形成二聚体后才有活性,其受体Ｆｌｔ/Ｆｌ
ｋ为酪氨酸蛋白激酶型膜受体,具有高度特异性。ＶＥＧＦ与受体结合后,可以刺激
血管内皮细胞增殖,促进血管形成,并增加血管通透性。这样以来,肿瘤细胞一方面
可以获得充分的营养而迅速增殖,另一方面也容易通过血管内皮细胞进入血流从而
发生远处转移。ＶＥＧＦ是独立预后指标,高表达者易转移复发[1,2]。联合检测Ｖ
ＥＧＦ和ｐ53可以更准确地判断预后[3]。

2　Ｓ100Ａ4

    Ｐ9ＫＡ现在重新命名为Ｓ100Ａ4,是钙结合蛋白Ｓ100家族的成员,其编码基因
位于1号染色体上。Ｓ100Ａ4阳性者预后不良,这种相关性在随诊6个月时就显示出
来,且随诊时间越长相关性越明显,在随诊19年后仍有明显相关性;Ｓ100Ａ4阳性者
中位生存期为47个月,而阴性者为228个月,有显著差别。另外Ｓ100Ａ4与下列3种指
标在判断预后时有协同作用:淋巴结受累、胸壁受侵、ｃ ｅｒｂＢ2(+),当Ｓ100Ａ
4(+)且伴有以上三者中之一时,预后更加不良。目前认为Ｓ100Ａ4比淋巴结状况、
肿瘤大小、病理分级、绝经状况、ｃ ｅｒｂＢ2、ＣａｔＤ、ＥＲ、ＰＲ、ＰＳ2
、ｐ53、ｃ ｅｒｂＢ3能更好地判断预后,但Ｓ100Ａ4的作用机制及在其他恶性肿
瘤中的预后价值尚不清楚[4]。

3　Ｅ钙连接素

    癌细胞间的连接通常较正常组织疏松,易于脱离癌巢,这是浸润转移的前提。钙
连接素是一种跨膜糖蛋白,是钙依赖性跨膜粘附分子,主要参与同种细胞间的连接,
对维持上皮细胞的完整性、极性、形态和组织结构起重要作用,分为Ｅ、Ｐ、Ｎ3种
。Ｅ钙连接素主要分布于各种上皮组织中,是与肿瘤转移关系最密切的一种,其编码
基因位于16ｑ22～ｑ23.1;在浸润性小叶癌中,Ｅ钙连接素表达的改变与染色体杂合
性丢失(ＬＯＨ)有关,该ＬＯＨ发生于16ｑ22.1,但在浸润性导管癌中未见上述相关
性。Ｅ钙连接素是一个独立预后指标,低表达者预后不良,特别是对淋巴结阴性患者
预后价值更大。检测Ｅ钙连接素常用免疫组化方法,它比检测Ｅ钙连接素基因杂合
性丢失更准确、更方便[5,6]。

4　微血管密度

    当肿瘤直径大于1ｍｍ～2ｍｍ时,通过弥散方式提供的营养物质已不能满足肿
瘤细胞生长的需要,这时肿瘤细胞即分泌一些物质如ＶＥＧＦ、血小板源生长因子
(ＰＤＧＦ)、表皮生长因子(ＥＧＦ)、成纤维细胞生长因子(ＦＧＦ)等,诱导血管
形成,为肿瘤细胞提供充足的营养,肿瘤因此迅速生长,同时形成的肿瘤血管也为侵
袭、转移提供了路径。肿瘤血管密度与转移潜能呈正相关,血管密度高者预后不良
,是仅次于淋巴结状况和肿瘤大小的预后指标[7,8]。目前判断肿瘤血管密度多用第
Ⅷ因子、ＣＤ31、ＣＤ34等血管内皮染色标记物进行染色,然后在200倍视野下计数
。另外,也有人对淋巴结输出淋巴管染色后观察,发现输出淋巴管内有瘤细胞者,不
论这样的淋巴结数目多少,预后明显不良,其价值大于淋巴结转移数目。输出淋巴管
内有瘤细胞(不论该种淋巴结数目多少)且有3个以上淋巴结转移者死于乳腺癌的危
险是输出淋巴管内无瘤细胞且淋巴结转移数为1～3个者的3.2倍。而且,在检出的前
哨淋巴结中观察输出淋巴管内是否有瘤细胞更有助于对患者预后的评价[9]。

5　Ｈｅｒ 2

    Ｈｅｒ 2是一种原癌基因,位于17ｑ21,编码分子量为185ｋＤ的跨膜蛋白,该蛋
白与ＥＧＦＲ高度同源,可能是生长因子受体;当呈高表达时可导致培养的ＮＩＨ3
Ｔ3细胞发生突变,使小鼠产生乳腺癌。Ｈｅｒ 2可以促进蛋白水解酶的分泌,增强
细胞的运动能力,从而促进肿瘤侵袭转移,高表达者表示细胞增殖旺盛,侵袭力强[1
0]。

    在正常乳腺组织中,Ｈｅｒ 2呈低表达,在乳腺癌组织中表达率为30%～40%,表
现为基因扩增或过度表达,而不发生基因突变,其中呈基因扩增的为6%～46%(平均1
7%),过度表达的为9%～66%(平均19.5%)。Ｈｅｒ 2高表达与瘤组织分级高、淋巴结
转移、分期晚呈正相关,与ＥＲ、ＰＲ呈负相关,且表达越高,预后越差。Ｈｅｒ 2
阳性患者化疗和内分泌治疗的疗效差;ＥＲ(+)患者服用三苯氧胺,Ｈｅｒ 2(-)者有
效率为48%,Ｈｅｒ 2(+)者为20%。

6　ｎｍ23

    ｎｍ23是一种抑癌基因,定位于17ｑ22,编码区为533ｂｐ,产物为由152个氨基
酸组成的17ｋＤ核内及胞浆蛋白,与二磷酸核苷激醇(ＮＤＰＫ)的氨基酸序列具有
高度同源性。人类ｎｍ23基因有2个亚型:ｎｍ23Ｈ1和ｎｍ23Ｈ2,二者有88%同源性
,对ｎｍ23Ｈ1研究得较多。目前认为ｎｍ23可能是一种具有ＮＤＰＫ功能的基因,
通过影响微管聚合而调节细胞运动,并通过影响Ｇ蛋白的信号传递而发挥负向调节
作用,从而抑制肿瘤转移。ｎｍ23是独立预后指标,其表达与患者年龄、肿瘤大小有
关,而与淋巴结转移状况、病理类型无关,ｎｍ23高表达者的预后明显好于低表达者
[11]。

7　ＰＳ2

    ＰＳ2是Ｍａｓｉａｌｏｗｓｋｉ于1982年从激素依赖性乳腺癌ＭＣＦ 7细胞
株中提取出来的雌激素诱导蛋白之一,其基因位于21ｑ,该蛋白由84个氨基酸组成,
富含半胱氨酸,其结构与胰岛素样生长因子(ＩＧＦ)相似,与细胞分化有关。测定Ｐ
Ｓ2可用免疫组化、放免和Ｗｅｓｔ ｅｒｎＢｌｏｔ法。ＰＳ2主要在小于2ｃｍ的
肿瘤和分化好的肿瘤(组织学评分为Ⅰ、Ⅱ级)中表达,与组织学类型、淋巴结状态
、年龄无关,与ＥＲ、ＰＲ表达呈正相关;ＥＲ(+)者中59%、ＰＲ(+)者中60%ＰＳ2
呈阳性[12]。ＰＳ2是独立预后指标,其价值弱于ＥＲ、ＰＲ,但如果ＰＳ2配合ＥＲ
、ＰＲ判断预后,则更加准确。

8　酒石酸盐抗酸性磷酸酶

    骨骼是乳腺癌易转移部位,诊断骨转移大多在出现疼痛、骨折等临床症状后,在
无症状的早期阶段不易确诊。临床常用的骨扫描假阳性率高;血清碱性磷酸酶和酸
性磷酸酶准确性、灵敏性和特异性较低;血和尿中的吡啶和脱氧吡啶检测方法复杂
,价格昂贵,难以在临床推广。因此,人们一直在寻找其他的骨转移标志物,酒石酸盐
抗酸性磷酸酶(Ｔｒａｃｐ)就是最近发现的一个指标,检测方法简单,费用低,其特
异性、灵敏性、准确性分别为91%、65.7%、83.2%[13]。

    提示骨骼吸收破坏的标志物还有吡啶、脱氧吡啶、羟脯氨酸、Ⅰ型胶原的末端
肽,与这些标志物相比,Ｔｒａｃｐ是唯一一个可以反映破骨细胞功能的标志物,它
位于破骨细胞内,在骨骼被吸收过程中分泌出来。乳腺癌患者的骨转移常表现为骨
质的破坏。因此Ｔｒａｃｐ是判断骨转移的一个较理想的标志物,它可以较准确地
反映是否存在骨转移、病变范围、病情发展以及治疗效果。

    Ｔｒａｃｐ活性随年龄增大而升高,绝经前的正常值为5.7ＩＵ/Ｌ±1.3ＩＵ/
Ｌ,绝经后的正常值为6.67ＩＵ/Ｌ±1.2ＩＵ/Ｌ,二者差异有显著意义(Ｐ<0.02)[
13],因此在判断结果时,要考虑年龄因素对结果的影响。

9　骨骼唾液酸蛋白

     骨骼唾液酸蛋白(Ｂｓｐ)是另一个较理想的骨转移标志物,它是一种羟基化的
磷酸蛋白,分子量为70000～80000,含有大量的唾液酸成分,是骨骼胞外基质中的非
胶原蛋白成分之一,在破骨细胞、成骨细胞、滋养层细胞、血小板中已发现有Ｂｓ
ｐ和其ｍＲＮＡ。Ｂｓｐ包含有“精氨酸 甘氨酸 天门冬酰氨酸”粘合素识别序列
,在破骨细胞和成骨细胞与骨小梁表面结合过程中发挥重要作用。血清中的Ｂｓｐ
大部分源于肿瘤,它是独立预后指标,在预测骨转移方面优于肿瘤大小和淋巴结状况
,它的升高除见于乳腺癌骨转移外,还见于复发性骨髓瘤、Ｐｅｇｅｔ′ｓ病、甲亢
。Ｂｓｐ在良性乳腺疾病中平均值为8.8ｎｇ/ｍｌ(3.2ｎｇ/ｍｌ～16.3ｎｇ/ｍｌ
),乳腺癌患者为14.1ｎｇ/ｍｌ(1.9ｎｇ/ｍｌ～152.9ｎｇ/ｍｌ),如果Ｂｓｐ≥2
4ｎｇ/ｍｌ,则在术后2年内发生骨转移的风险相当高;对于这些患者,术后早期给予
防止骨骼破坏的药物,则可明显减少骨转移,同时内脏转移也减少[14]。

10　热休克蛋白

    热休克蛋白(Ｈｓｐ)普遍存在于细胞内,在应激状态下被诱导表达,根据同源程
度及分子量大小分为Ｈｓｐ27、Ｈｓｐ60、Ｈｓｐ70、Ｈｓｐ90。Ｈｓｐ主要功能
是在应激的状态下保护细胞免受伤害,提高对不良环境的适应能力;它与多种蛋白质
形成复合体,并通过结合和解离参与靶蛋白的折叠、亚基间装配、跨膜转运及降解
,以调节靶蛋白的活性和功能,在细胞生长、发育、分化、基因转录等方面发挥重要
作用。Ｈｓｐ高表达者预后不良,与腋窝淋巴结转移数目和肿瘤分级呈正相关。Ｈ
ｓｐ27、Ｈｓｐ70、Ｈｓｐ90中只要有1种呈高表达,无瘤生存率即降低,复发率为
24%左右,如3种均高表达则无瘤生存率更明显下降,复发率高达80%,Ｈｓｐ27高表达
患者的复发危险性是低表达者的1.93倍[15]。Ｈｓｐ70可以诱导机体产生免疫逃避
现象,从而促进肿瘤增殖和转移。

    关于乳腺癌的预后指标,除了上述介绍的外,还有很多,如层粘连蛋白(ＬＮ)、
纤维粘连蛋白(ＦＮ)、金属蛋白酶组织抑制物(ＴＩＭＰ)、拓扑异构酶Ⅱ(Ｔｏｐ
ｏⅡ)、基底膜1型基质金属蛋白酶(ＭＴ1 ＭＭＰ)、杂和性丢失(ＬＯＨ)、转移抑
制基因1(ＢＲＭＳ1)、胰岛素样生长因子受体(ＩＧＦＲ)等。人们试图找到可以对
预后做出准确判断的指标,但到目前为止,还没有一个指标符合要求。现在人们联合
检测若干指标来判断预后,期望能提高判断的准确性,但理想的联合方案尚未被发现
。总之,乳腺癌的预后是治疗中的关键问题之一,这方面还有待继续研究。

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