郭宏华,焦　健,王江滨(吉林大学中日联谊医院消化内科,吉林长春130031)

[摘　要]　生长抑素(SS)是一种广泛分布于人体各个部位的负性激素,在其多种作
用中,抑制肿瘤细胞的分化增殖尤为重要。SS是通过生长抑素受体(SSTR)发挥其作
用,研究表明:SSTR各亚型在肿瘤细胞上的表达和SS类似物亲和性不同。采用与各亚
型高亲和性的SS类似物可起到诊断与治疗肿瘤的目的。

　　生长抑素(SS)是通过6种G蛋白合成的生长抑素受体(SSTR)发挥其生理学功能(
即SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR3、SSTR4、SSTR5),随着SSTR克隆技术的发展,还
需做大量研究工作去阐明其在体内的生理学作用,尤其受体亚型在肿瘤细胞中的广
泛表达,对指导肿瘤的诊断及治疗起着极其重要的作用。

1　生长抑素(SS)及其类似物的抗肿瘤作用机制

    天然SS是一种小的调节肽,其作为一种生长激素释放抑制因子(SRIF)于1973年
从羊的下丘肽腺体分离出来[1]。SS是一种广泛分布于人体各个部位的负性激素,在
体内存在有两个分子形式(SS-14,SS-28),两者由同一前体(92肽生长抑素前体)经蛋
白水解而来,尽管两者有相似的活性,但其作用强度和组织学特性仍有一定的差别,
SS-14抑制胰高血糖素和胃泌素作用强,而SS-28抑制生长激素、胰岛素作用强。通
过G蛋白偶联型受体,再经细胞内信号传导系统,使靶器官出现分泌受抑制、分化停
止、生长延缓、血流减少、代谢降低和运动障碍等[2,3]。不但在下丘脑体可被发
现,且存在于胃肠道的各个部分。SS除能抑制生长激素外[4],还有以下作用:1作为
中枢神经(CNS)内神经递质;2抑制胰腺激素分泌和胰腺的外分泌;3抑制胃泌素的产
生,导致胃酸及胃蛋白酶产生减少;4调节正常细胞和肿瘤细胞的分化增殖,抗增殖作
用(SRIF激活PTP3介导抑制MAPK,已知MAPK激活在细胞增殖中起重要作用,对MAPK通
路的抑制可能有助于SRIF的抗增殖效应)。

    天然SS生物学活性广泛,且在血浆中半衰期短(约3min),人们开发多种人工合成
的类似物,以选择性增强和延长其某种生物学活性。通常是在SS结构中加入氨基酸
以增强抗解酶的能力,而延长活性或替换某种氨基酸,衍生出许多不同活性的类似物
,其半衰期长,作用更强大。人工合成的类似物有:奥曲肽(Octreotide,SMS201-995
),伐普肽(Vapreotide,RL-160),兰瑞肽(Lanreotide,BIM23014)及司格列肽(Segli
tide,MK678)等。

2　SSTR及其亚型

    SSTR具有识别不同化学信使的能力,并能通过一些直接或间接的偶联系统启动
生物反应,细胞膜上SSTR含量很小,SS功能的关键是SSTR在细胞膜上的表达。这些S
STR有两个功能:1识别腺体,与其有高度亲合力,并特异性结合;2可引起生物反应的
跨膜电位。1978年Schonbrum和Tashjiam第一次阐明了SS的生理学作用是由一种具
有高亲合力的血浆膜受体来调节,已有5种SS受体被克隆出来,并命名为SSTR1～SST
R5。每个亚型各具特性,它们之间有一定的同源性,氨基酸序列的同源性在39%～57
%。但是SSTR1、SSTR3SSTR4和SSTR5基因均只能产生一种单一的受体蛋白,而SSTR2
mRNA的拼接可产生两种蛋白异构体,SSTR2A和SSTR2B两者仅在长度和羧基端的氨基
酸序列不同,其属于G蛋白合成受体家族(GPCRS),并以高亲合力把本族的SS-14、SS
-28和皮质素接合[5]。最近研究得到了关于转录、编码被克隆受体的组织学和SST
R基本表达的调节以及SSTR基因启动子的结构和功能性质的资料[6]。已经证实,对
内源性SS类似肽、合成肽和非肽类激动剂选择性结合的描述在评价每一种SSTR特性
方面是有价值的[7]。在1992～1994年原位杂交实验中已经证实:SSTR转导广泛分布
于整个中枢系统和垂体,表明了其表达的独特而重叠交错的方式。受体蛋白的定位
可阐明每一种SSTR。于1996年研究出第一个受体亚型为SSTR2,尤其在人类的胃肠道
,SSTR2局限分布于肠肌层、粘膜下层、分泌抑胃多肽的小肠K细胞分布的环行肌层
以及血管系统和淋巴滤泡中[8]。研究表明,SSTR1和SSTR4氨基酸序列同源性高,在
配体的选择上也类似,有研究者将SSTR1、4归同一亚族,而另外三种亚型在配体的选
择上也有相似之处。

    所有亚型受体与SS有高度亲合力,而其与SS类似物奥曲肽的亲合性相对不同。
奥曲肽与SSTR2和SSTR5有高度亲合性,与SSTR3亲合性相对较低,与SSTR1和SSTR4不
能结合,其他在临床应用的SS类似物,如BIM23014、RC-160和MK678与5种受体亚型中
的3种结合,并且也与SSTR2、SSTR5有高亲合性,而与SSTR3有中度亲合性[9]。5种S
STR亚型的克隆,在对于研究SS信号标记的实验工具方面取得了突破性进展。单个S
STR能够激活细胞内不止一个效应器,这就说明可以通过肽对细胞内的信号标记进行
控制。最近几年的一些重要研究还包括SSTR可以通过蛋白酪氨酸激酶和MAP激酶来
发信号,通过激动剂诱导脱敏作用和(或)内在化,形成同聚体或杂二聚体,并与一类
可能对其细胞内定位所必需的蛋白质有物理上的相互作用。由SSTR在体外调节的信
号通过是否在体内也由其调节,还有待于进一步研究。

3　SSTR在肿瘤细胞中的表达

    大多数神经内分泌肿瘤及其转移灶可较正常组织更多地表达SSTR。SSTR信使R
NA亚型在神经内分泌肿瘤中广泛表达,而其分布与亚型的表达无必要联系。亚型在
人类SS受体阳性肿瘤中显示出一种特异性的亚细胞定位。大多数伴有胺前体吸收和
脱羧作用这些特点的肿瘤和有神经内分泌特点的肿瘤均有大量SSTR亚型的分布,但
SSTR2表达最多[10,11],例如类癌、嗜铬细胞癌、棕色细胞癌、髓状甲状腺癌和胰
腺内分泌肿瘤[5]。大多数人类内分泌腺肿瘤,如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管
肠肽瘤和非功能性胰岛细胞瘤均表达SSTR2。体内研究表明,72%胰岛素瘤表达SSTR
,主要是SSTR3受体,其对奥曲肽亲合性较低。虽已证实在实验动物有外分泌功能的
胰腺细胞(主要是aciner)上有SSTR,但在人类外分泌性胰腺腺癌中,已经证实既无S
STR,也无神经内分泌特性[12]。不同SSTR亚型复合物的存在,可以解释对SS类似物
的各种临床反应及对这些肿瘤用SSTR进行闪烁显像成功定位的差别。在SS受体阳性
肿瘤中,转移癌与原发性肿瘤最初表达的SSTR亚型相同,但在肿瘤细胞脱分化或化疗
后,存在这些受体的丢失[13]。此外,在原始新生物肿瘤周围和淋巴结、骨和肺转移
瘤周围静脉可发现SSTR的过度表达[14]。

    在肿瘤小鼠模型中,在鼠胰的AR4-2J细胞系中,少量的奥曲肽接触即导致迅速的
剂量依赖性的SSTR2下调;在30min内,80%的SSTR2从细胞表面消失。一项全新的观察
需要24h,并依赖于蛋白质合成,但不依赖于新的SSTR2mRNA转录,这提示可能SSTR2在
下调过程中分解,类似的结果在体内外试验中也有报道。另一方面在体外随着含有
奥曲肽的渗透性微泵的使用,长程的持续7d的奥曲肽的释放可引起SSTR2的上调。在
肿瘤鼠模型中这种SSTR2的上调表现出依赖于动物持续接触奥曲肽,故表明小剂量的
奥曲肽的持续释放,也可引起SSTR2在肿瘤细胞中的上调[15]。80%～90%神经内分泌
胃肠道肿瘤表达SSTR,多数SS类似物(奥曲肽、RC-160、SR-L)与SSTR2和SSTR5联系
密切,在更大剂量下与SSTR3联系密切。一些肿瘤可以出现SSTR高表达的现象,这在
胃肠胰内分泌肿瘤特别明显,尤其是胃泌素瘤和VIP瘤[16]。

    综上所述,SSTR亚型在不同的肿瘤表达不同。因此,一个亚型作为某种肿瘤诊治
的靶点,可达到早期诊断和治疗的目的,尤其是对不能手术及转移癌的患者。

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     吉林大学学报(医学版)