650032云南昆明医学院第一附属医院骨科　彭吾训 龚跃昆 李世和 王 鑫 吴仕峰
   
 
　　1965年Urist等 ［1］ 发现骨基质中含有能够诱导异位成骨的骨形态发生蛋白
（bone morphogenetic protein，BMP）以后，研究者们经过大量动物实验和临床
应用研究证实，BMP能够诱导间充质细胞不可逆地分化为骨、软骨、韧带、肌腱和
神经组织。基于BMP的安全性和高效诱导成骨活性被越来越多的实验所证实，在一
些国家BMP已进入大规模的临床实验阶段。在骨科领域中，BMP的临床应用研究进展
主要有以下几个方面。

　　1 治疗新鲜骨折

　　鉴于临床上某些部位和某些严重骨折发生骨不连的比例较大，研究者们试图应
用BMP的高效成骨活性，辅助治疗这种类型的新鲜骨折，以降低其骨不连的发生率
。关于BMP治疗新鲜胫骨骨折、股骨骨折、尺骨骨折和桡骨骨折的大量动物模型实
验研究已经证实，BMP在治疗新鲜长骨骨折方面是安全有效的。近年来，已有学者
进行BMP治疗人新鲜长骨骨折的临床研究，1997年，Michael等 ［2］ 应用BMP复合
Ⅰ型胶原和自体红骨髓治疗132例新鲜骨折，对照组117例以自体髂骨移植。随访2
年，试验组与对照组愈合率差异无显著性（P=0.94），但对照组术后感染率高于试
验组（P=0.003），其余并发症差异无显著性（P=0.33）。


　　试验组12例术后出现一过性血浆牛胶原抗体，但对伤口愈合和骨修复无明显影
响。他们认为:与自体髂骨移植相比，BMP复合Ⅰ型胶原和自体红骨髓治疗新鲜长骨
骨折是安全有效的，并且缩短了手术时间和减少了术后感染。美国创伤中心对12例
开放性胫骨骨折患者采用rhBMP-2和可吸收胶原（rhBMP-2浓度是0.43mg/ml）通过
伤口导入，12例患者中的9例在6个月内骨折修复 ［3］ 。最近，Tuvek TJ等报道
了用rhBMP-2和可吸收胶原结合外固定器或髓内钉治疗12例开放性胫骨骨折患者，
术后16周9例患者骨折愈合，3例患者需再次行骨移植术 ［4］ 。目前，美国FDA已
经批准将开放性胫骨骨折作为评价BMP的临床实验模型。


　　2 治疗骨缺损、骨不连


　　骨缺损、骨不连是矫形外科棘手的难题之一。应用BMP治疗骨缺损、骨不连的
动物实验开展得较早较多，并且大多数实验结果显示，复合BMP的骨移植效果优于
骨移植治疗的金标准—自体骨移植，或二者比较差异无显著性。近年来，国内外一
些研究者已着手BMP在骨缺损、骨不连患者上的临床研究。Johnson等 ［5］ 评估
了hBMP复合非胶原蛋白和脱抗原自溶异体骨（AAA）治疗顽固性骨不连、干骺端部
分缺损、骨干片段性缺损的疗效。平均75mg hBMP和75g AAA与非胶原蛋白复合，然
后移植入33例骨缺损患者。治疗效果3例优、25例良好、2例中等。28例骨愈合而没
有进行二次手术。Johnson等 ［6］ 还应用BMP扩增，在25例患者中的24例胫骨骨
不连和节段性骨缺损获得优良愈合。另外有研究报道，在15例股骨创伤后骨不连并
缩短畸形的患者中，运用hBMP和非胶原蛋白复合物异体骨移植，桥接骨断端之间的
缺损，并用螺钉接骨板固定，进行一期骨延长。结果9例股骨恢复等长，3例增长在
1.5cm以内。hBMP和非成胶蛋白复合物异体骨移植表现为渐进性重塑和融入受者股
骨骨皮质中 ［7］ 。1991年，胡蕴玉等 ［8］ 用BMP复合异种骨治疗38例骨缺损
、骨不连患者，术后免疫学检查无明显异常，伤口无排异反应，全部一期愈合，随
访6个月以上者30例，除1例外均获得满意骨愈合。同年，Khouri等报道，纯化BMP
-3能够将位于硅管中的带血管肌瓣转化为股骨形状，为治疗骨缺损提供了新思路。
1997年，侯希敏等 ［9］ 报道用煅烧骨（BC）与BMP复合治疗53例创伤性骨缺损、
骨不连、骨延迟愈合等患者，42例获随访，以影像学检查和功能恢复为评定指标，
结果全部有效。其中14例骨不愈合在术后2.5～4个月（平均3.1个月）愈合。除术
后体温稍有升高外（最高38℃），未见异常反应。Friedlaender G等 ［10］ 于1
992～1996年应用交锁钉及BMP-7复合Ⅰ型胶原治疗63例胫骨骨不连，采用随机、单
盲原则，对照组61例采用自体骨移植，疗效优于对照组。他们还报道了一个多中心
应用rhBMP-7治疗骨不连的临床实验结果。结果显示，rhBMP-7与自体骨治疗骨不连
一样成功。2002年，Jingushi S应用三磷酸钙做rhBMP-2的载体，在肌肉内诱导成
骨并维持形状，然后将诱导骨移植到骨缺损处，并维持血供，从而获得大量带血管
的自体骨。同年，Tsuru M等将rhBMP-2与聚合物凝胶共同放入钛网圆柱中，再放入
缺损部位。结果5例骨折完全修复，而对照组无一例完全恢复。虽然应用BMP在骨缺
损、骨不连患者上的临床研究颇多，但是，并非所有的临床研究都取得普遍满意的
效果，与自体骨移植直接比较时更是如此 ［5］ 。为此，目前FDA已批准BMP-7在
美国多中心、大规模治疗胫骨骨不连的临床实验，为BMP早日上市提供实验依据。


　　3 脊柱融合


　　脊柱外科常用到脊柱融合术，为了提高脊柱融合的效果，学者们应用BMPs进行
了许多动物实验，并且证实BMPs可促进脊柱融合。鉴于其在动物实验方面的肯定作
用，目前已有学者将rhBMP应用于临床研究。2001年，Scott DB等 ［11］ 首先报
道rhBMP复合胶原、自体骨前路移植进行椎体间融合，11例全部融合，对照组3例中
有2例融合。而且与对照组相比，住院时间和手术时间短、失血量少、疗效安全可
靠。2002年，Konishi S等报道rhBMP-2复合羟基磷灰石颗粒用于腰椎融合术;同年
，Kandziora F等报道rhBMP-2复合聚乙烯D、L丙交脂用于椎体融合，均取得了很好
的效果。此外，Medtronic Sofamor Danek也正在进行着rhBMP-2在前路或后路椎间
融合的临床实验 ［3］ 。关于BMPs在脊柱融合方面的临床疗效评估，还需要在未
来的大量随机化对比研究中证实和推广。 


　　4 修复病理性骨缺损


　　良性和交界性骨肿瘤的临床治疗多为病灶清除、植骨术。随着BMP复合物修复
大段骨缺损的实验研究不断取得成功，使其在病理性骨缺损中的临床应用成为可能
。加 之BMPs安全性的肯定，没有证据表明BMPs存在增加恶性肿瘤的危险，使得BM
Ps应用于肿瘤性骨缺损更加现实 ［3］ 。1986年Urist首次将50mg人BMP冻干品填
充指骨内生软骨瘤残腔，9个月后残腔完全骨性愈合，随访2年局部和全身无不良反
应。在国内，胡蕴玉等 ［8］ 于1991年首次报道了将含BMP的重组合异种骨植入1
例手术切除肿瘤后的残腔，术后2周即有新生骨长入髓腔，8周骨腔基本由新生骨充
填。随后她们又在多例肿瘤性骨缺损中应用并取得成功。事实上，只要能够排除致
瘤性的危险，BMP在修复病理性骨缺损与普通骨缺损方面的效能应该是相同的。


　　5 治疗股骨头缺血性坏死


　　股骨头缺血性坏死是骨科临床的难点和热点之一，传统的治疗方法无论是非手
术还是手术，大多以关节废用为结局，而不得不行人工关节置换术。然而对中青年
患者而言，人工关节的使用年限不能满足患者的要求。由于BMPs治疗骨折和骨缺损
的疗效已被公认，因此研究者们推测，BMPs对股骨头坏死清除死骨后形成的缺损应
该是有效的。1998年，Mont ［6］ 指出细胞因子是治疗股骨头坏死最有效的生物
制剂。在髓芯减压的孔道中应用骨移植和BMP扩增是临床治疗股骨头坏死的一个潜
在方法。基于上述观点，国内外学者开始了这方面的动物实验和临床试验。Sully
等 ［12］ 通过软组织剥离和冷冻制作狗股骨头坏死模型，采用rhBMP-2和带血管
的纤维移植物进行治疗。治疗组与对照组（单独应用带血管的纤维移植物组）间未
发现放射学差异。但组织学检查发现，8周和12周时，治疗组的新生骨量比对照组
多49.0%和49.3%，他们认为是rhBMP-2加快了纤维移植物的新生血管形成。Fergu-
son和Mutschler ［13］ 通过前脱位和股骨颈前方软组织剥离制作羊股骨头坏死模
型，经实验证明，小剂量的BMP（300μg）对骨愈合没有太大作用。Mont等 ［14］
 对狗缺损模型进行自体骨移植、自体骨复合BMP-7移植治疗。4个月后，通过放射
线和生物力学检测，自体骨移植组和自体骨复合BMP-7移植组表现为中等到优良的
愈合效果，未做治疗的缺损组则未愈合。目前欧洲正在进行的临床研究是使用BMP
-2来加强髓芯减压的效果。通过对40例患者的初步研究分析显示，16周后MRI上BM
P-2治疗组坏死骨体积缩小，而仅仅行髓芯减压组的坏死骨体积增加 ［6］ 。Val
entin-Opran A等报道，为了评价rhBMP-2在治疗早期股骨头坏死（FicatⅠ、Ⅱ期
）治疗中的安全性、有效性和可行性，他们进行了临床患者的随机分组研究。24例
患者髓芯减压后移植rhBMP-2和自体血凝块（1mg/10ml），对照组19例仅仅行髓芯
减压，对照组的病情加重和关节置换率分别为58%和47%，而实验组分别为46%和25
%。但他们没有进行单纯髓芯减压与髓芯减压加rhBMP-2移植的对比研究。随后，他
们还开始了早期股骨头坏死治疗中rhBMP-2复合可吸收胶原海绵的剂量依赖性研究
。在国内，应用BMP治疗股骨头坏死的动物实验研究也已经开始。徐晓良等 ［15］
 应用BMP/胶原/珊瑚复合物治疗股骨头缺损动物模型，并证实该复合人工骨为一种
理想的修复移植材料。虽然BMP在治疗股骨头坏死方面的有效性和安全性还需进一
步研究，但它作为一种发现最早、研究最多、成骨能力也最强的细胞因子，在治疗
股骨头坏死方面仍然显示出了光明的前景 ［6］ 。


　　6 修复软骨缺损


　　软骨缺损是许多关节疾病终末期的共同表现。BMP不仅可以成骨，在某些环境
下还可以成软骨。目前，BMP的成软骨研究只在体外细胞培养和动物实验上开展。
一般情况下，体外培养的软骨细胞往往丧失再生能力，BMP-2可以增加关节软骨细
胞在体外培养时的再生能力。Sellers R等用Ⅰ型胶原海绵与rhBMP-2修复兔股骨滑
车槽处全层软骨缺损，并与单纯胶原海绵和空白组进行比较，结果发现实验组有迅
速的软骨下骨形成和软骨面改善。免疫组化显示，实验组的修复软骨内Ⅱ型胶原广
泛形成。Louwerse等用BMP-7修复羊膝关节软骨缺损，术后4个月全部软骨充填，而
对照组仅有1只有修复迹象。在兔实验中，用BMP-7复合Ⅰ型胶原修复半月板缺损与
单独用Ⅰ型胶原做对照，12周后实验组有连续软骨修复而对照组为不连续组织。虽
然这些关于软骨修复的实验只是早期研究，还需进一步深入，但这些发现对于伴随
着关节软骨损伤的骨坏死具有重要意义 ［16］ 。


　　7 BMP与基因治疗


　　由于BMP在体内的生物半衰期较短，这就促使许多研究者将目光投向了BMP的基
因治疗研究。Wozney ［17］ 于1988年首次报道了BMP-1、BMP-2A、BMP-2B和BMP-
3的cDNA的克隆及表达，以后相继有16种不同的BMP cD-NA得到克隆。目前国内也已
克隆了多种BMP亚型的cD-NA，在BMP家族中，具有较强活性者为BMP-2、BMP-4和BM
P-7。最近，应用基因治疗来促进骨再生取得了令人振奋的进展。BMP的基因治疗同
样能够诱导骨、软骨、韧带和肌腱形成。基因治疗方法包括基因转移（gene tran
sfer）和基因转染（gene transfection）。基因转移是将带有目的基因的载体直
接注入体内，基因转染是体外细胞培养，转染BMP目的基因后再注入体内。基因转
移和基因转染技术的发展，将为骨骼疾病的治疗提供一个崭新的治疗途径 ［4］ 
。目前，由于技术原因，一般多采用基因转染法进行。骨科领域的基因治疗中，可
作为体外基因转染种子细胞的有骨髓基质干细胞、成纤维细胞、肌细胞和骨膜成骨
细胞。成纤维细胞和肌细胞本身无成骨能力，不如骨膜细胞好，且骨膜细胞位于骨
膜生发层，来源广、易取材、培养扩增简单、分化能力强。朱胜修等 ［18］ 利用
脂质体转染BMP-2基因后转入骨膜细胞，做了BMP-2基因转录水平的分析并证实，经
传代培养后，骨膜细胞有较高水平的BMP-2mRNA表达，他们的研究为基因治疗提供
了一个理想的受体细胞。Breibart用整合有BMP-7基因的逆转录病毒载体体外转染
家兔骨膜细胞治疗家兔颅骨缺损，结果发现蛋白表达，骨缺损修复，而对照组未愈
合。Lieberman等 ［19］ 将整合有BMP-2基因的腺病毒载体体外转染大鼠骨髓基质
细胞后混合脱钙骨基质植入兔标准大小股骨骨缺损间隙内，术后2个月做放射学、
组织学及组织形态计量学检查。结果显示，基因转染组的骨缺损被粗骨小梁填充，
而BMP治疗组新生骨薄且少。组织形态计量学检查显示，基因转染组的新生骨总面
积，明显多于BMP治疗组和普通骨髓细胞治疗组。Baltzer等做了相同的实验，也得
到同样的结果。而Riew也用同样的方法，观察到兔横突间的骨融合。Bo-den将BMP
-1基因转入同种骨髓基质干细胞后植入体内， 同样可在鼠椎旁区诱导骨形成 ［4
］ 。在国内，栗向东、胡蕴玉等 ［20］ 将转染有hBMP-2基因的成纤维细胞植入
裸鼠肌袋内诱导成骨。体外基因治疗（基因转染）是先在体外用携带目的基因的载
体转染种子细胞，然后再将种子细胞植入体内，可为治疗区提供相对缺乏的骨前体
细胞，因为体内是否到处都有多能干细胞目前并不清楚，而且，随着年龄增长，干
细胞的数量会逐渐减少。除了体外基因转染外，体内基因转移实验也在开展。有报
道应用重组有BMP-2或BMP-9基因的腺病毒载体可在免疫缺陷的大鼠内诱导成骨，也
可诱导椎旁区的骨组织形成;注射重组有BMP-13基因的腺病毒载体也可诱导异位成
骨。Baltzer等 ［21］ 将整合有BMP-2基因的腺病毒载体植入兔股骨骨缺损间隙内
，5周即发现骨断端之间有骨性连接，而对照组动物骨缺损始终未愈合。金丹、裴
国献等 ［22］ 将含有hBMP-7基因的逆转录病毒液与左旋聚丙交脂生物材料复合，
直接体内转移，修复兔桡骨缺损，效果良好。Fang等 ［23］ 将Ⅰ型胶原与整合有
BMP-4基因的质粒DNA植入大鼠骨缺损间隙内，局部成纤维细胞摄取目的基因，4周
后BMP-4有功能性表达，同时有新骨形成。另外，他们又将分别携带有甲状旁腺素
氨基酸片段基因和BMP-4基因的质粒混合后植入大鼠股骨缺损模型内，结果骨缺损
愈合明显加快，说明BMP-4与甲状旁腺素之间有促进对方合成的作用，联合转染多
种生长因子的基因比单一转入一种基因的效果更加显著。这些研究都表明基因治疗
同样具有成骨能力，而且具有直接应用BMP不具备的一些特点，因而具有较好的应
用前景，有望成为一种新的治疗手段。但是，由于未做长期的实验观察，对于其后
期的组织衍变过程尚缺乏实验资料。同时，对于基因治疗中存在的不可控性和基因
突变等问题都需要长时间的观察。所以，要将BMP基因用于临床骨组织修复还需要
更深入的研究。


　　8 其他


　　还有报道BMP-2可以加强骨与肌腱之间的愈合，以及诱导形成肌腱和韧带样组
织。Roder SA等 ［24］ 用含有rhBMP-2的胶原海绵移植于肌腱与骨骼的附着处，
发现rhBMP-2可以促进肌腱与骨之间的愈合。他们还在胫骨移植肌腱孔中植入BMP-
2/胶原，实验证明植入BMP-2组的肌腱抗拉强度显著高于对照组。Cook SD等 ［25
］ 将BMP-7与载体复合包裹于金属移植物表面植入动物体内，结果显示移植物与骨
之间有大量新骨形成，促进了移植物与金属之间的整合。这为BMP应用于促进人工
假体在体内的长期稳定性的研究奠定了基础。Ignacio等 ［26］ 还发现BMP-9能够
促进胆碱能神经元分化，修复神经损伤。虽然BMP的动物实验及临床试验都取得了
显著成效，但仍存在许多问题需要解决，例如:临床应用效果不如动物实验;缺乏理
想载体;BMP诱导成骨的同时也刺激破骨细胞增生，而且破骨细胞增生早于成骨细胞
;不同来源的BMP活性不一，同一来源的BMP在不同动物间使用活性差异也较大。此
外，诱导成骨量与植入量呈正相关，但缺乏诱导活性统一的定量方法。虽然有许多
问题影响BMP在临床的广泛应用，但随着分子生物学的不断发展及临床的不断探索
，BMP在矫形外科的应用仍具有广阔前景。 


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