姜霞 300050 天津市公安医院
急性冠状动脉综合征(ACS)是ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死和
不稳定型心绞痛（UAP）的总称。近年来，经病理学、血管造影、血管内窥镜及生
物化学等方面的研究证实，ACS发生的重要机制是斑块破裂及随后的血管内血栓形
成。研究表明，炎症反应在ACS中起重要作用，其中巨噬细胞集落刺激因子（macr
ophage colonysti-mulating factor，M-CSF）参与了发病的主要环节〔1，2〕,现
将ACS与M-CSF的关系综述如下。
1 冠状动脉(冠脉)易损斑块形成机制：
冠脉易损斑块是ACS发生的重要前提条件〔3〕，其主要病理学特点是具有较大
的脂质核心、较薄的纤维帽（厚度小于250 μm）、大量炎症细胞（主要是巨噬细
胞和激活的Ｔ淋巴细胞）浸润及平滑肌细胞（SMC）数量和胶原含量明显减少,部分
斑块内部还伴有明显的新血管生成或斑块内出血。炎症细胞（主要是单核-巨噬细
胞）可以在细胞黏附因子、单核细胞趋化蛋白(MCP)的作用下积聚于斑块周围，激
活Ｔ淋巴细胞并释放多种炎症因子，如细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子、C反
应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等，这些炎症因子
能将信息转达至SMC而引起炎症反应，并能限制胶原生成，使纤维帽变薄,还通过刺
激基质降解、抑制SMC功能或生存，产生组织因子，促进血栓形成等，从而导致斑
块不稳定〔4〕。Donnelly等〔5〕研究认为，单核细胞和生理浓度的M-CSF可触发
SMC凋亡，导致SMC数量减少，其与冠脉易损斑块的形成密切相关,在促进斑块破裂
中起关键作用。炎症细胞浸润可见于动脉粥样硬化(AS)的各个阶段，从脂纹到晚期
、到斑块破裂和血栓形成。研究证明，易患AS的脂质异常小鼠，敲除其在炎症细胞
招募、存活、增殖和活化中起关键作用的几个基因（如MCP-1、IL-8、M-CSF）后，
可在一定程度上减少小鼠AS的发生。
2 M-CSF在ACS发病中的作用机制
2.1 M-CSF生物学特点：人M-CSF由单基因编码,基因长约20 ｋｂ,由10个外
显子组成,位于染色体1P13～P21上。由于转录过程中的选择性剪接,产生长度分别
为16、40和20 kb的mRNA分别分子，合成由256、554和438个氨基酸残基组成的分子
形式,依次为可溶性M-CSFα、M-CSFβ和M-CSFγ。其中40 kbmRNA在人体中占主要
地位,产生由2个44 ku亚基经二硫键连接的同源二聚体,分子质量约85 ku。M-CSF有
3种表达形式,依次命名为可溶性M-CSF、膜结合型M-CSF和与细胞外基质结合的M-C
SF。正常人体血清中M-CSF为100～800 kU/L。M-CSF可由激活的单核细胞、巨噬细
胞、内皮细胞、成纤维细胞和淋巴细胞分泌产生,受多种因素(如炎症、细胞因子等
)的影响,其中脂多糖、IL-1α、TNF-α能增强M-CSF表达,而血小板源性生长因子则
抑制M-CSF合成。
2.2 M-CSF在AS中的作用：ACS是在AS病理基础上发生的急性心血管事件，
探讨M-CSF与AS的关系极为必要。许多因素均可刺激M-CSF升高，这是因为M-CSF有
激活成熟巨噬细胞的一系列功能，对单核细胞有化学趋化特性，故在AS的发生、发
展过程中起重要作用，特别是在AS发生的起始阶段起促进作用〔6〕。研究表明,
AS斑块主要由内皮细胞、单核-巨噬细胞和SMC组成,其M-CSF mRNA和蛋白水平均高
于相应正常组织的细胞。动物连续喂饲高胆固醇饲料10周后,即可在主动脉弓中检
出M-CSF mRNA〔7〕。Watanabe等〔8〕对遗传性高脂血症大鼠的研究表明,注射重
组人M-CSF(ｒｈM-CSF)后,治疗组与对照组在血浆脂蛋白含量及主动脉斑块的肉眼
观察上无改变,但治疗组内膜厚度明显高于对照组,故认为M-CSF主要影响SMC功能。
随后Mozes等〔9〕实验证实,M-CSF可使单核-巨噬细胞在血管壁聚集并引起SMC增殖
、迁移,促进AＳ发展。
2.3 M-CSF是炎症反应的敏感指标：M-CSF是由内皮细胞、巨噬细胞、活化
的淋巴细胞与单核细胞、SMC、纤维母细胞、胸腺上皮细胞、肿瘤细胞等多种细胞
合成、分泌的一种巨噬细胞特异性生长因子；同时又是一种糖蛋白，能以自分泌或
旁分泌的形式释放，被邻近或自身的M-CSF受体识别和结合，激活受体激酶而发挥
作用，其主要生理功能是促进造血祖细胞分化成单核-巨噬细胞，并维持单核-巨噬
细胞生长、增殖和分化。在炎症反应中炎性细胞浸润、激活而产生M-CSF, M-CSF又
可通过其受体引起内皮细胞、单核-巨噬细胞释放更多的M-CSF〔10〕。研究发现,
急性炎症患者循环血中M-CSF较正常对照组显著增高,因此M-CSF的高低与炎症反应
程度密切相关，炎症反应越重, M-CSF升高越明显〔11〕。Hideki等〔1〕选取17例
无并发症的急性心肌梗死(AMI)患者,分别于发病后第1、2、3、7、14和28 d测定其
血浆中IL-1α、IL-1β、IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒-巨噬细胞集落刺
激因子(GM-CSF)、M-CSF、TNF-α浓度，并与对照组比较,结果发现患者血浆IL-6水
平仅于发病后第1和2 d显著增高，但血浆M-CSF水平在整个观察期间都显著高于对
照组(其中第3 d最高),而其他细胞因子的血浆浓度与对照组相近。Denizot等〔12
〕的研究表明,循环血M-CSF、G-CSF水平变化反映了冠脉旁路移植术后的炎性病变
,而GM-CSF术前、术后无明显变化。这些结果均提示M-CSF是炎症反应的敏感标志物
。
2.4 M-CSF在ACS中的作用：冠脉粥样斑块可分为稳定性斑块与不稳定性斑
块，稳定性斑块的纤维帽较厚,脂质内核小,无急性炎症反应；而不稳定性斑块的纤
维帽较薄,脂质内核较大,存在急性炎症反应〔13-15〕。稳定性斑块一般引起稳定
型心绞痛（SAP）,而不稳定性斑块常常引起ACS。晚近的研究表明，炎性细胞增多
的急性炎症反应是促使动脉粥样斑块破裂的重要因素,急性炎性反应程度越重,粥样
斑块就越容易破裂〔13-16〕。Saitoh等〔17〕对97例SAP、45例UAP患者和22例健
康对照者分别测定血浆M-CSF浓度,检测结果UAP组血浆M-CSF浓度明显高于SAP组和
健康对照组(P均<0.001)，而且发生急性冠脉事件的患者血清M-CSF浓度远远高
于不发生患者(P<0.001)，从而证明血清M-CSF浓度与心绞痛的临床危险度相关
，即M-CSF水平越高,病变炎症反应程度越重,心绞痛的临床危险度就越大。近年我
国学者研究也显示M-CSF对预测不良心脏事件具有的临床价值〔18-20〕。其中，秦
刚等〔18〕选取UAP 69例(45例经冠脉造影证实),对照组27例(冠脉造影结果正常)
,于入院后分别测定血浆M-CSF和CRP浓度,结果显示，UAPⅢ级患者发生院内心脏事
件组M-CSF和CRP水平高于未发生院内心脏事件组，提示M-CSF和CRP在预测近期预后
方面比Braunwald分级对临床更有指导价值。卢新政等〔19〕选择发病12 h内未经
溶栓及抗凝治疗的AMI患者24 例,UAP患者11例,健康对照组20例，分别测定其血浆
GM-CSF水平, 结果显示ACS组(AMI和UAP) 血浆GM-CSF水平均高于健康人,AMI组高于
UAP组,预示了解ACS患者血浆GM-CSF水平有助于AMI及UAP患者的诊治及判断预后。
关于M-CSF增高究竟是发生心脏事件的原因还是结果,于海初等〔21〕的研究表明,
M-CSF的增高在前,心脏事件的发生在后,说明M-CSF的增高可能是发生心脏事件的原
因。也有人发现其可作为ACS患者经皮冠脉腔内成形术（PTCA）后血管再狭窄的预
测因子〔22，23〕。3 M-CSF与ACS的治疗近年来,有报道M-CSF可促进巨噬细胞对低
密度脂蛋白（LDL）的摄入,调节脂蛋白脂酶和胆固醇水解酶的分泌水平和活性,从
而加速摄入LDL的降解和胆固醇的酯化作用,延迟AS的发生〔24〕。Shimano等〔25
〕用其治疗家族性高胆固醇血症,使1/3患者血浆胆固醇水平下降,开始了M-CSF治疗
心血管疾病的新探索。有人提出:因M-CSF可释放一些对SMC增殖有明显抑制作用的
活性物质,故用M-CSF作为配基,应用基因工程使各种SMC增殖的抑制因素与M-CSF融
合成新的防治AS基因工程产品,可望成为今后防治ACS的有效途径〔26〕。
综上所述，ACS是一种炎症疾病，早期识别不稳定的AS斑块，寻找其敏感而
特异的血清学标志物，及早将这一部分高危患者筛选出来，通过抗炎及免疫调节治
疗阻止或减少急性心血管事件的发生，是当今研究的热点和方向。
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来源:中国危重病急救医学2005年3月第17卷第3期 |
