肌肉恶病质是一种常见的严重疾病状态下的代谢反应，常是恶性肿瘤终末期的
主要表现。同样，在一些外科性疾病，如脓毒症、严重创伤、肾功能衰竭等也可出
现肌肉恶病质，主要由于蛋白质分解代谢增强，尤其是骨骼肌蛋白降解增加所致。
从临床角度来看，这种骨骼肌的代谢反应有重要意义。恶病质早期，从肌肉组织释
放的氨基酸对整个机体来说可能是有利的，它们可以为肝脏、肠黏膜和其他一些重
要脏器（如脑、红细胞）及组织提供原料来进行糖异生和急性期蛋白的合成，同时
也为肠上皮细胞和免疫细胞提供重要的能量来源。但由于肌肉是机体最大的蛋白质
储存库，肌肉蛋白的消耗将占据机体蛋白丢失的重要部分，持续而严重的肌肉消耗
会导致明显的肌原纤维水解增加，引起肌肉萎缩和耗竭，不利于患者的疾病恢复，
如累及呼吸肌，持续的人工呼吸支持又会增加相关的呼吸道并发症（1）。因此，
进一步了解肌肉恶病质时蛋白质水解的发病和调节机制有重要的临床价值。因不
同原因致临床肌肉恶病质发生的细胞内机制和分子调节机制基本类似。其中蛋白合
成减少和氨基酸摄入减少也是造成骨骼肌代谢反应异常的原因，但蛋白降解增加，
尤其是肌原纤维蛋白质中的肌动蛋白和肌球蛋白的降解增加是导致肌肉恶病质的最
重要原因。细胞内蛋白质的降解由多种水解途径调节，包括溶酶体途径，泛素-蛋
白酶体途径和钙/钙激活蛋白酶途径（2）。而糖皮质激素、细胞因子及其他一些血
浆活性物质在骨骼肌降解过程中可能也起着相当重要的直接或间接作用。其中泛素
-蛋白酶途径已被越来越多的研究证实在肌肉恶病质的发生、发展中起着重要的作
用。现就肌肉恶病质的可能发病机制和治疗进展综述如下。
1 泛素-蛋白酶体途径
1.1 泛素（ubiquitin）、泛素化（ubiquitination）和蛋白酶体：泛素是
含有76个氨基酸残基的低分子质量蛋白质，它因广泛存在于各种真核细胞和组织中
而得名。泛素化是指一个或多个泛素分子在一系列酶的作用下与其他蛋白质分子共
价结合。泛素化的蛋白质能够被具有水解活性的26 S蛋白酶体所识别和降解。26
S蛋白酶体的催化核心是呈管状20 S蛋白酶体，它有4个重复环，每个环又各有7个
亚单位组成，而19 S加帽蛋白连接在20 S蛋白酶体末端，能识别、结合和展开泛素
化蛋白，使其形成漏斗状通过20 S蛋白酶体中央通道而被水解（3，4）。20 S蛋白
酶体是26 S蛋白酶体的催化核心，也是泛素化蛋白降解的中心，胞内含量丰富，约
占细胞总蛋白的1％（3）。20 S蛋白酶体具有多种蛋白水解酶活性，包括糜蛋白酶
样、胰蛋白酶样和肽基-谷氨酰肽酶活性，而最近研究显示这些活性部位间常常相
互调节。通过荧光底物琥珀酰-亮氨酸-谷氨酰-缬氨酸-酪氨酸-7-氨基-4-甲基
香豆素（LLVY）和N-羧苄基-亮氨酰-亮氨酰-谷氨酰-7-氨基-4-甲基香豆素（LLE）
可测定20 S蛋白酶体活性。实验性脓毒血症大鼠骨骼肌LLVY、LLE水解酶活性分别
增加50％和2倍（5）。20 S蛋白酶体α和β亚单位基因表达的明显升高，以及蛋白
酶体阻断剂能抑制脓毒血症肌蛋白的降解等现象都支持20 S蛋白酶体参与骨骼肌的
分解代谢反应（6）。有研究证明泛素-蛋白酶体途径在外科危重疾病肌肉恶病质的
发生、发展中起着主导作用，如脓毒症（7-9）、严重烧伤（10，11）及肾功能衰
竭等（12）。柴家科等（13）研究也发现，脓毒症大鼠骨骼肌组织中的泛素和泛素
化蛋白的表达明显上调，而且与肌纤维蛋白降解率在时相上呈协同增强作用。这一
结果提示骨骼肌蛋白的降解与泛素-蛋白酶体途径间存在密切关系。
1.2 泛素-蛋白酶体途径反应过程：蛋白质的泛素化过程至少要受3种不同酶
的调节：泛素活化酶（E1）、泛素耦联酶（E2）和泛素连接酶（E3）。泛素-蛋白
酶体途径的反应过程如下：①泛素受E1激活；②泛素转移至E2；③底物蛋白和E3的
相互作用；④E2和E3的相互作用；⑤底物蛋白的多聚泛素化；⑥泛素化的蛋白质
被26 S蛋白酶体降解；⑦去泛素化使泛素释放和再利用（图1）（14）。这些过程
中有好几个步骤需要ATP供能，故此途径也被称为ATP依赖性-泛素-蛋白酶体途径。
近来研究提示骨骼肌中的蛋白泛素化主要由14 ku的泛素耦联酶E214K和泛素连
接酶E3α调节。有研究表明在脓毒症大鼠骨骼肌组织中E214K和E3α的基因表达
都明显上调（15，16），显示E214K和E3α在肌蛋白降解过程的作用尤为重要
，进而支持泛素-蛋白酶体途径在脓毒症诱导的肌肉恶病质的发生发展中起主导作
用。
1.3.泛素化和去泛素化过程中除了上述的相关酶以外，蛋白的某些特性也能
使其易于被降解，这些特性被称为降解信号。Varshavsky（17）报道蛋白N末端的
特性与其半衰期有相关性，这就是所谓的N-末端法则。按照N-末端法则进行泛素化
的蛋白受E2 14K和E3α的调节。由于自然状态下大多数蛋白质并不含有此类不稳
定的N-末端，故该法则刚提出时曾受到质疑。近来一些研究显示，在游离细胞体系
中应用特异性的E3α阻滞剂后，相当数量的蛋白质可以按照N-末端法则通路被泛素
化，而恶病质的肌肉也可以按此法则进行降解（18）。随后的研究表明，N-末端含
有碱性氨基酸（精氨酸、赖氨酸、组氨酸）和疏水氨基酸（苯丙氨酸、亮氨酸、色
氨酸、酪氨酸、异亮氨酸）的蛋白质易被蛋白酶体泛素化和降解。其他一些相关实
验中E214K和E3α基因表达增加也为N-末端法则参与肌肉恶病质提供了进一步
的证据。
1.4 蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体抑制剂一般分为4型：肽醛、乳酸酰胱氨酸
/β内脂、乙烯砜和二肽硼酸类似物。其中肽醛是蛋白酶体内糜蛋白酶样活性物的
可逆性抑制剂，二肽硼酸类似物也是重要的可逆性蛋白酶体抑制剂，其他如乳酸酰
胱氨酸/β内脂、乙烯砜不可逆地阻断蛋白酶体（19），具体作用机制目前尚不明
确。蛋白酶体抑制剂阻断骨骼肌蛋白降解，可能是通过不同方式抑制蛋白酶体活性
，影响泛素-蛋白酶体途径活性而实现的。
目前有关蛋白酶体抑制剂的研究大都是在体外游离细胞体系、培养的细胞和
孵育的肌肉内进行，在动物体内进行的实验较少。Fischer等（20）研究发现，在
脓毒血症鼠体内应用蛋白酶体阻断剂N-苄羧基-异亮氨酸-谷氨酰-叔丁基-丙氨酰-
亮氨酸（PSI）能明显降低脓毒血症诱发的肌肉蛋白水解和抑制糜蛋白酶样蛋白酶
体活性。表明可用蛋白酶体阻断剂预防或治疗脓毒血症和其他分解状态下的骨骼肌
分解代谢反应。
2 钙/钙激活蛋白酶途径
近来发现钙/钙激活蛋白酶途径的作用也不容忽视，引起了学者们的关注。
在恶病质肌肉中降解的主要是肌原纤维内的肌动蛋白和肌球蛋白，蛋白酶体并不降
解完整的肌原纤维。有报道发现将羊骨骼肌和分离的蛋白酶体联合孵育，并没出现
肌原纤维降解的表现（21）。已知肌动蛋白和肌球蛋白需要先从肌原纤维游离后才
能被泛素化，然后被蛋白酶体降解，而且游离的肌丝含有不稳定的N-末端从而可以
成为N-末端途径的底物。现有的形态学和生物化学方面的证据证明脓毒症能导致肌
小节的Z带分解释放肌丝（22），同时伴有钙激活蛋白基因表达上调，而这些表现
都能通过应用丹曲林（一种能阻滞细胞内钙池释放钙离子的药物）受到抑制。基于
这些发现提出了一个脓毒症诱导的肌肉恶病质模型：早期出现钙/钙激活蛋白依赖
的肌丝释放，释放出的肌丝被泛素化（很可能是通过N-末端法则通路），随后在蛋
白酶体中被降解（图2）。
3 溶酶体途径
溶酶体途径是指血浆蛋白或激素、外来抗原通过吞噬作用进入细胞内，吞噬
小体与溶酶体结合，经溶酶体酶（多种酸性蛋白酶、水解酶）使蛋白质消化分解。
一般认为溶酶体途径主要降解进入细胞的外源性底物和胞内的一些可溶性蛋白质及
衰老的细胞器、细胞膜受体（如胰岛素受体、乙酰胆碱受体），在骨骼肌蛋白质降
解中的作用不大。但有研究发现，单纯损伤腓肠肌可诱导肌蛋白降解作用增强，肌
组织中单核-巨噬细胞溶酶体活性明显增强，而泛素、蛋白酶体系统活性未增加（
23），故溶酶体途径在骨骼肌蛋白降解中的作用有待进一步评价。
4 其他调节机制
4.1 糖皮质激素：糖皮质激素也是肌肉恶病质时最重要的调节因子之一。有
研究发现，脓毒症大鼠血浆中糖皮质激素水平显著增高（24）；实验大鼠给予地塞
米松后伸趾长肌蛋白分解率显著升高，且呈量-效关系（25）。一般认为糖皮质激
素是通过激活泛素-蛋白酶体途径促进肌蛋白降解。吴焱秋等（26）研究发现，严
重烧伤后糖皮质激素水平上升，后者刺激骨骼肌组织中20 S蛋白酶体亚基RC2表达
上调，导致泛素-蛋白酶体活性增强，骨骼肌蛋白大量降解和肌肉消耗。另有报道
，由脓毒症或外伤诱导产生的肌肉降解可通过给予糖皮质激素受体阻滞剂RU38486
得以减轻（27）。另外，Sun等（28）提出糖皮质激素可能通过增加其受体的表达
和亲和力来调节肌肉降解。
4.2 细胞因子：细胞因子对肌肉恶病质的调节机制目前尚不明了。与肌蛋白
降解有关的细胞因子主要有肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1（IL-1）和IL-6
。有研究认为，这些细胞因子能直接增强骨骼肌局部组织中溶酶体内不同组织蛋白
酶的活性而导致其蛋白质分解代谢增强。也有研究表明，这些细胞因子通过激活肌
组织中的泛素-蛋白酶体活性来增强其降解而起间接作用。应用细胞因子的拮抗剂
如己酮可可碱和苏拉明可以明显降低泛素-蛋白酶体途径和钙/钙激活蛋白酶途径的
活性，从而减少肌蛋白的降解（29）。最近Gomes-Marcondes等（30）报告了一种
肿瘤特异性蛋白水解诱导因子（PIF），认为在某些肿瘤引起的肌肉恶病质中起重
要作用。目前只发现该调节因子在一些特定肿瘤中释放，在其他外科危重疾病中是
否存在有待进一步证实。
4.3转录因子：一些相关转录因子引起肌肉恶病质的作用也不容忽视。其中
研究较多的转录因子包括核因子-κB(NF-κB)、转录调控蛋白-1(AP-1)以及CCA
TT/增强子结合蛋白(C/EBP)。Penner等（31）报道盲肠穿刺结扎诱导的脓毒症大鼠
骨骼肌中NF-κB和AP-1的DNA结合能力出现不同变化，其中NF-κB结合能力早期上
调，后期下调；而AP-1在整个脓毒症过程中结合能力始终上调；用糖皮质激素受体
阻滞剂RU38486后，NF-κB结合能力增加，而AP-1的变化却不受影响。Penner等（
32）曾报道脓毒症骨骼肌中C/EBP-β和C/EBP-δ的DNA结合能力也明显上调，
应用RU38486后能阻止这一变化的出现。这一研究表明，糖皮质激素能调节脓毒症
大鼠肌组织中一些转录因子的变化，进而影响恶病质的发生。
5 研究展望
肌肉恶病质早期，主要表现为氨基酸从骨骼肌释放，此变化可能对急性期患
者有利。在机体摄取外源性能源物质不足时，骨骼肌蛋白质分解增多对维持正常血
糖水平、维护机体免疫代谢功能具有重要意义，但持久过度的蛋白质分解增强，严
重的负氮平衡，会导致机体免疫力下降，甚至多器官功能衰竭。了解危重疾病时肌
肉恶病质的发生、发展机制，并以此来指导治疗肌肉恶病质，抑制骨骼肌蛋白分解
具有十分重要的意义。虽然目前国内外对该病理过程发生机制的研究已达到分子水
平，在一些研究结果上已达成共识，但肌肉恶病质的发生和调节机制是一个非常复
杂的体系，在许多问题上仍存在很大分歧，对这一机制的研究和分析有待更进一步
的深入。
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来源:中国危重病急救医学2004年11月第16卷第11期 |
