黄俊谦　李永春

　　多种急性和慢性肺疾病伴有不同程度的肺部炎症和肺纤维化统称为肺间质疾病
,肺间质纤维化是各种不同病因肺间质疾病的共同结局,是呼吸衰竭的重要原因。特
发性肺纤维化( IPF) 是最常见的肺间质疾病,也是肺间质纤维化的主要原因。本文
基于目前对IPF 新的国际共识与研究进展[ 1 ] ,对肺间质纤维化的发病机制和治
疗现状作扼要综述。
1 　肺间质纤维化的发病机制
    多数肺间质疾病病因未明,其发病机制目前也未完全阐明, IPF 是最常见的肺
间质疾病,研究最多。目前IPF 和博莱霉素致肺纤维化动物模型的研究表明,肺纤维
化发病过程可概括为肺损伤和肺纤维化两个阶段。

1. 1 　肺损伤的发生机制
    致肺纤维化肺损伤发生的始动因素目前还不清楚,有人认为与遗传易感性、病
毒感染、免疫功能异常等有关。各种损伤因素损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细
胞,引起肺泡巨噬细胞(AM) 活化,单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细
胞等炎症细胞浸润,炎症细胞及其释放的细胞因子和炎症递质介导了早期的肺损伤
。有以下炎症细胞和细胞因子参与了早期的肺损伤过程。
    1. 1. 1 　AM 来源的细胞因子　AM 活化后释放的细胞因子和炎性递质在早期
肺损伤中起主要作用。在肺损伤时,AM来源的细胞因子有白介素( IL)21β,肿瘤坏
死因子( TNF)2α,IL28 ,单核细胞趋化蛋白(MCP)21 ,转化生长因子( TGF)2β,血
小板源生长因子( PDGF) 、胰岛素样生长因子( IGF)21 以及其他趋化因子和黏附
分子。这些细胞因子一方面使炎症细胞浸润,AM 分化和成熟,另一方面促进细胞因
子和炎症递质的进一步分泌和表达,形成复杂的细胞因子网络,引起肺泡炎和肺损伤
。MCP21 是单核细胞趋化因子, IL28 是中性粒细胞趋化因子, IL21β和TNF2α可
诱导活化AM ,并损伤肺泡上皮细胞及血管内皮细胞。TGF2β, PDGF 和IGF21 是致
纤维化的生长因子,在早期分泌增多,同时启动肺纤维化的过程,形成不可逆性肺损
伤[ 2 ] 。
    1. 1. 2 　中性粒细胞的作用　近年来,中性粒细胞在肺泡炎和肺实质损伤中
的作用日渐引起重视, IPF 病人和博莱霉素肺纤维化模型支气管肺泡灌洗液(BAL 
F) 的中性粒细胞数目都明显增高[ 3 ] 。中性粒细胞来源的活性氧化物和中性粒
细胞崩解后释放的蛋白水解酶既对肺组织有直接损伤作用,又能促进AM 释放其他细
胞因子。IPF 病人肺纤维化程度与肺组织中中性粒细胞活性密切相关,BAL F 中中
性粒细胞比值低、淋巴细胞比值高者对治疗反应好,预后好。
    1. 1. 3 　其他细胞和细胞因子的作用　在早期肺损伤时,上皮细胞和毛细血
管内皮细胞是受到损伤的靶细胞,但受损伤后分泌的细胞因子又参与了肺损伤和肺
纤维化。在鼠的博莱霉素肺纤维化模型中,肺泡Ⅱ型上皮细胞的TNF2α,PDGF及IGF
21m RNA 表达增高, TNF2α,PDGF 蛋白表达增高[ 4 ] ,上皮细胞和AM 的内皮素(
 ET)21 mRNA 和蛋白表达增高[ 5 ] ,嗜酸性粒细胞分泌MCP21 , TGF2β增高,肺组
织IL25的mRNA 表达增高, ET21 对嗜酸性粒细胞、单核细胞有趋化作用,能够刺激
成纤维细胞增殖和胶原合成, IL25 能够诱导嗜酸性粒细胞分化、增殖和活化。IP
F 病人AM 的IL213mRNA 和蛋白表达增高,BAL F 中IL213 增高[ 6 ] 。在鼠的博莱
霉素肺纤维化模型中,肺内和BAL F 中淋巴细胞升高,CD4/ CD8 比值升高,T 淋巴细
胞的IL22 表达增高,抗CD3 淋巴细胞单克隆抗体治疗后肺纤维化减轻,表明淋巴细
胞介导的免疫反应也参与了肺损伤。核因子κB (NF2κB) 是调控炎症反应的重要
转录因子,与炎症性疾病密切相关,在博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中,肺AM 的
NF2κB 活性增强,伴有IL21β和TGF2βmRNA 表达增高,在早期肺泡炎阶段尤其明显
[ 7 ] 。

1. 2 　肺损伤后修复和肺纤维化的发生机制
    AM 来源的生长因子是肺损伤后过度修复和肺纤维化发生的重要原因。在修复
阶段,纤维化病灶附近的AMTGF2β表达升高,纤维化病灶内的成纤维细胞TGF2β表达
升高。
    TGF2β是重要的致纤维化生长因子,能刺激成纤维细胞增殖和胶原合成,促进胶
原蛋白、纤维连接蛋白、透明质酸、蛋白聚糖等在细胞外基质中沉积,减少细胞外
基质的降解[ 8 ] 。PDGF 和IGF21 也是重要的致纤维化生长因子,能刺激平滑肌细
胞、成纤维细胞增殖和胶原合成。
    近年来,金属蛋白酶(MMPs) 和组织型金属蛋白酶抑制剂( TIMP) 比例失调在肺
纤维化胶原代谢紊乱的作用已引起重视。IPF 病人纤维化病灶内TIMP22 活性增高
,博莱霉素肺纤维化模型早期肺组织的MMP22 的活性增强,纤维化期TIMP22 活性增
强[ 9 ] 。MMPs 早期活性增强,破坏了细胞外基质,TIMP22 在纤维化期活性增强,
抑制了肺组织正常的修复和胶原降解。

2 　肺间质纤维化的治疗现状
    1998 年Katzenstein 等[ 10 ]提出了IPF 的新分类,分为4类:寻常型间质性肺
炎(UIP) 、脱屑型间质性肺炎(DIP) 、急性间质性肺炎(AIP) 、非特异性间质性肺
炎(NSIP) 。1999 年美国胸科学会(ATS) 和欧洲呼吸学会( ERS) 对IPF 的诊断和
治疗又提出了新的共识[ 1 ] ,UIP 是IPF 特征性的组织学模式,而DIP ,NSIP ,AI
P ,呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎(RBILD) 、淋巴细胞性间质性肺炎(L IP) 、闭
塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP) 等都被认为是独立的疾病, IPF 是不包括上
述组织学改变的肺间质疾病。这种新共识不但使IPF 和其他肺间质疾病的治疗有了
依据,也对传统的治疗方法进行了评价,对其他抗纤维化的制剂和方法进行了展望。

2. 1 　传统的激素与免疫抑制剂治疗
    肺间质纤维化传统的治疗包括:肾上腺糖皮质激素(简称激素) 治疗、免疫抑制
剂和抗纤维化制剂单独或与激素联合治疗。
    2. 1. 1 　激素治疗　目前的资料显示有10 %～30 %激素治疗的IPF 病人病情
得到改善,仅有少数病人治愈。激素治疗对其他肺间质疾病,如DIP ,NSIP ,RBILD 
,L IP ,BOOP 等疗效较好,对AIP 反应差。激素治疗可参照ATS 和ERS 推荐的治疗
方案[ 1 ] 。治疗应该个体化,以治疗反应和病人对治疗的耐受性为基础,只有在病
情进一步改善或稳定的情况下才考虑继续治疗。有人用大剂量甲基泼尼松龙冲击治
疗,但与口服激素比,还未证实有好的疗效[ 11 ] 。
    2. 1. 2 　免疫抑制剂治疗　免疫抑制剂适用于对激素治疗无反应者、激素治
疗有严重副作用者和高危并发症病人(如年龄> 70 岁、控制不良的糖尿病或高血压
、骨质疏松或消化性溃疡) 。有15 %～50 %的IPF 对免疫抑制剂有良好反应。常用
的免疫抑制剂有硫唑嘌呤和环磷酰胺。其用法可参照ATS 和ERS 推荐的治疗方案[
 1 ] 。大剂量环磷酰胺冲击用于治疗难治性IPF ,结果不能令人满意,环磷酰胺冲
击治疗反应不佳的原因可能与开始治疗时已在病程的末期有关。毒性作用仍是常规
用免疫抑制剂治疗IPF 的障碍。其他免疫抑制剂有环胞霉素A ,甲氨喋呤和苯丁酸
氮芥等,因毒性作用大,而且治疗IPF 缺乏依据,目前不推荐用这些免疫抑制剂治疗
IPF.

2. 2 　抗纤维化药物治疗
    目前,包括激素治疗在内的治疗措施对IPF 疗效甚微,国内外的研究热点是寻找
新的抗纤维化药物,并尽可能在疾病的早期进行干预治疗。下列药物过去或现在正
用于治疗其他疾病,但发现有抗纤维化的新用途,在体外试验或动物实验中发现有抗
肺纤维化作用,目前正在用于临床观察,小规模用于治疗肺纤维化。
    2. 2. 1 　秋水仙碱和D2青霉胺　在体外实验和动物实验中,秋水仙碱能够抑
制胶原合成,抑制结节病或IPF 病人AM 来源的生长因子和纤维连接素。秋水仙碱的
疗效有可能与激素相似,副作用却比激素少得多。对激素耐药的IPF 病人,秋水仙碱
可作为一线药物治疗,单独应用或与免疫抑制剂合用[ 12 ] 。偶有报道D2青霉胺治
疗IPF 的肺纤维化有效,但缺乏对照研究
    2. 2. 2 　血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 　ACEI(如卡托普利) 在大鼠模型
中能够抑制成纤维细胞的增殖,减轻肺纤维化[ 13 ] 。由于这类药物已经在治疗其
他疾病中广泛应用,而且可以口服,因此非常有必要评价其在肺纤维化中的治疗作用
。
    2. 2. 3 　大环内酯类抗生素　以红霉素为代表的大环内酯类抗生素具有抗感
染作用和免疫调节作用,李永春等[ 7 ]用红霉素治疗博莱霉素致肺纤维化模型,发
现红霉素抑制了AM 的NF2κB 活性,抑制了肺组织IL21β和TGF2βmRNA 表达,减轻
了肺泡炎和纤维化。红霉素对肺纤维化病人的治疗作用有待于进一步评价。
    2. 2. 4 　抗氧化剂　牛磺酸、烟酸和N2乙酰半胱氨酸等抗氧化剂在肺纤维化
动物模型和IPF 的试验治疗中,都有抗纤维化作用[ 14 ] 。
    2. 2. 5 　其他药物　甲苯吡啶酮是一种抗纤维化制剂,能够改善博莱霉素诱
导的鼠肺纤维化,抑制TGF2β刺激的胶原合成,抑制PDGF 的促有丝分裂效应,在一项
IPF 治疗的期临床研究中取得了令人鼓舞的治疗效果[ 15 ] 。松弛肽能够抑制TG
F2β诱导的人成纤维细胞胶原和纤维连接蛋白生成,增加金属蛋白酶21 的表达,减
少金属蛋白酶组织抑制剂的产生,有抗纤维化作用。苏拉明过去用来治疗盘尾丝虫
病,有抗病毒活性,具有独特的拮抗生长因子的特性,为治疗IPF 提供了新的方法。

2. 3 　细胞因子治疗
    近年来,随着分子生物学技术的发展,通过多种途径可以抑制细胞因子的活性,
使通过干预细胞因子的作用治疗肺纤维化成为可能,如:细胞因子抗体、细胞因子拮
抗剂、受体抗体、可溶性受体及补充抗纤维化细胞因子等。细胞因子治疗包括: T
GF2β的单克隆抗体治疗、IL21 受体拮抗剂治疗、干扰素( IFN) 治疗、角化生长
因子( KGF) 治疗、人可溶性TNF受体融合蛋白及IL210 治疗,其中IFN[ 16 ]是广受
注意的治疗选择,目前已试用于临床治疗。

2. 4 　基因治疗
    基因治疗是指运用DNA 重组技术设法修复或调节细胞中有缺陷的基因,使细胞
恢复正常功能,以达到治疗疾病的目的。目前,利用反义寡核苷酸进行基因封闭已试
用于肺纤维化治疗。在肺纤维化动物模型中,利用反义寡核苷酸封闭TNF2α,TGF2β
等细胞因子高表达,抑制了肺纤维化。
   总之,肺间质纤维化是一种免疫介导的炎症性疾病,多种炎症细胞和细胞因子参
与了肺纤维化的发病过程,传统的激素和免疫抑制剂治疗仍是目前主要的治疗手段
,新的抗纤维化的药物和细胞因子治疗正在为肺纤维化的治疗开辟新的途径。
　

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