朱克修 刘景瑜综述 安瑞芳审校
 
    米非司酮做为一拮抗孕激素受体的甾体类药物已被应用于妇产科的多个领域，
特别是被广泛应用于终止妊娠。对米非司酮作用机制的研究也已发展到基因水平。
本文着重对米非司酮在终止妊娠方面的研究进展及临床应用作以综述。

作用机制

    目前公认的米非司酮终止妊娠的作用机制是：米非司酮与孕酮竞争结合其受体
，使体内孕酮水平下降，蜕膜组织变性、坏死，引起蜕膜与绒毛膜板的分离。但其
中进一步的作用机制仍在研究中。

  一、抗早孕的作用机制

  关于米非司酮抗早孕的作用机制，近年来的研究已涉及到诸多方面，如细胞外基
质(ECM)，细胞因子及基因调控等。ECM中，Ⅳ型胶原、纤维粘连蛋白(FN)及层粘连
蛋白(LN)是目前研究的重点。ECM在细胞连接、增殖、移动、分化方面起重要作用
。一旦破坏这些因素，早期胚胎着床及其后的细胞分化必会受到影响。有研究表明
，在服用米非司酮组患者的早孕蜕膜中，Ⅳ型胶原及FN均明显减少，Ⅳ型胶原的降
低主要见于腺体基膜，而FN则在蜕膜细胞间质中的降低最明显[5]。有研究表明，
胚泡入侵时，其表面的半乳糖转移酶与蜕膜中LN作用，产生特殊的营养物营养胚泡
，称LN介导的胚泡与蜕膜的特殊连接系统。故认为LN是胚泡着床有利的连接条件。
服用米非司酮后蜕膜中LN含量较正常对象组明显减少[6]。

    基质金属蛋白酶(MMPs)是一种非溶酶体酶的蛋白水解酶，是ECM水解的关键酶
。孕激素能抑制大多数MMPs的合成和表达。张鑫圣[3]等研究发现米非司酮可通过
竞争结合孕激素受体，间接促进MMPs的表达，使ECM水解加强，从而影响早孕期生
理过程。米非司酮可能通过影响MMPs与ECM的协同作用，而改变胚胎着床及宫内发
育的内环境，从而起到抗早孕的效果。

    胚胎的着床一定程度上可视为异体器官的移植，正常妊娠时特有的免疫作用及
细胞因子为囊胚的成功植入起很大作用。近年研究表明，米非司酮亦可能通过影响
免疫细胞及细胞因子来抗早孕。卢士燕等[10]研究发现CD4+、CD16+在服用米非司
酮组较正常对照组升高，CD3+、CD8+、CD4+／CD8+在两组则无明显差异，提示米非
司酮可导致免疫微环境破坏，使母体免疫抑制减轻，排斥增强。张晶等[9]研究发
现在服米非司酮流产的蜕膜中TNF一α表达率明显高于人工流产组，TGF—β则低于
人工流产组，提示米非司酮可能抑制TGF—β活性，刺激TNF—α的分泌。转化生长
因子(TGF—β)可使滋养细胞分化为无浸润性的合体滋养细胞，抑制着床部位的免
疫反应，成为阻止母体产生排斥反应的重要机理，有利于妊娠的维持。而肿瘤坏死
因子(TNG—α)与TGF—β作用相反，不仅可干扰滋养细胞的侵蚀，抑制子宫内膜的
蜕膜化，还能促胎膜分泌前列腺素引发流产及早产。故米非司酮对胚胎发育产生不
良影响，最终导致流产。

    此外，越来越多的学者认为米非司酮通过诱导并促进早孕蜕膜细胞凋亡来实现
使蜕膜变性坏死的过程。刘颖等[8]研究发现服用米非司酮后蜕膜细胞凋亡水平较
对照组显著升高。丁峰等[11]通过对凋亡相关基因的研究发现蜕膜细胞的最终凋亡
与bax表达增强及bcl一2表达降低有关。在米非司酮导致的流产中，bcl一2／bax途
径可能是其诱导蜕膜异常凋亡致流产的机制之一。至于米非司酮是否直接作用于绒
毛膜，目前结论仍不一，但某些关于细胞凋亡的研究[12]发现，在米非司酮诱导的
流产中绒毛膜细胞的凋亡率也增加，提示米非司酮可能直接作用于绒毛膜，但因样
本量的限制，仍缺乏统计学意义。

    综上所述，米非司酮抗早孕的机制是多方面、多水平的，而非单一的机制可能
解释。

    二、中，晚孕引产的机制

    与抗早孕机制研究相比，对米非司酮中晚孕引产机制的研究甚少，特别是对中
孕引产。可以推测，米非司酮抗旱孕的机制也在中晚孕引产中发挥作用，但是否在
中晚孕引产中还有其他特殊的机制，仍有待研究。目前，对米非司酮用于足月引产
中的研究重点在于对胎儿的影响。有学者[7]对足月引产后的胎盘形态学及母婴血
生化指标的研究发现，米非司酮100mg配伍小剂量米索前列醇对以上两方面无影响
。但罗惠娟等[14 ]关于晚孕引产新生鼠脑组织的研究发现，米非司酮可造成新生
鼠脑组织缺血缺氧损害。目前这方面的研究仍限于小样本的动物实验，对胎儿远期
影响仍缺乏研究，故临床上将米非司酮应用于足月引产应慎重。

临床应用

    米非司酮用于终止妊娠已很普遍，但具体用法上仍不统一，故许多妇产科专家
仍在探索，旨在寻找到最佳的用药方案。

一、终止早孕

    这是米非司酮最早，最成熟的用法，目前用药方法主要有分次法和顿服法。分
次法：第l天早8点口服米非司酮25mg，以后25mg／12h×3天，总量150mg，服药前
后禁食2h，第4天早8点服米索前列醇600ug。顿服法：第l天早8点服米非司酮150m
g，服药前后禁食2h，第4天早8点服米索前列醇600ug。有研究表明，这两种方法在
流产成功率、流产后阴道出血持续时间和月经恢复上的差别无显著意义(P>0.05)，
但顿服法副反应较前者明显［3］。故临床上分次法应用较普遍。用药途径方面，
近年来越来越多的研究表明，米索前列醇阴道放药效果优于口服，用量少，胃肠副
反应轻。推荐用法：米非司酮用法同前，第3天晨阴道放米索前列醇400～600ug，
一般6h内起效，无宫缩者12h重复1次，最多3次。

    米非司酮应用时机的选择是影响药物流产成功与否及完全流产率高低的关键。
国内多主张用于停经≤49天，宫内妊娠囊<2.5cm的孕妇。魏继文等[15]研究发现将
米非司酮用于停经31～39天的孕妇，完全流产率为95.14%，不完全流产率为4.32%
，完全流产后出血时间为4.8～11.6天，与停经40～49天、50～79天组比较有显著
差异，同时还发现停经≤35天，甚至<30天，完全流产率可达100%，阴道出血量少
，出血时间多在一周内，似月经量，甚至常在用米索前列醇之前就排出孕囊。虽然
样本量有限，但仍提示停经时间越短，应用米非司酮后流产率越高，阴道流血时间
越短，出血量越少。因此，应用米非司酮提倡越早越好，最好在停经40天以内，甚
至30天以内使用。若用药物流产后出血时间长，量多，易导致感染、贫血及不孕，
严重者致失血性休克。因此，在阴道出血时间长(≥2周)或血量多(似月经量或多于
月经量)及(或)hCG阳性时应及时清宫。有学者[15]建议停经6～8周最好采用药物流
产加吸宫。    

二、终止中期妊娠

    自1994年米非司酮首次用于终止中期妊娠以来，其效果已得到肯定，但具体剂
量及给药途径仍在探索中，有研究[16]表明，终止早孕的剂量同样适用于中孕。有
研究对孕13～27周孕妇应用米非司酮50mg，q12h×3d+米索前列醇200ug，据宫缩2
～4h重复使用米索前列醇一次，每次100～200ug，直至进入产程。米索前列醇可以
口服，舌下含服或阴道放药，此法有效率达92.5%。中期妊娠与早孕不同的是，此
期胎体较大，骨骼变硬，引产经过近似足月分娩，要经过宫颈管的软化，消失，充
分扩张，胎儿方可娩出，否则易造成宫颈管甚至子宫的撕裂。而米索前列醇的半衰
期仅为26.3min，要维持有效的血药浓度，需分次口服米索前列醇3～6次不等，这
样胃肠道副作用较大，而后穹窿放药，吸收慢，能保持稳定的血药浓度，作用时间
长。有研究建议，首次米索前列醇采用阴道放，这样药物在阴道内缓慢溶解，局部
吸收，直接作用于靶器官，在软化宫颈、促进宫颈成熟的同时发动宫缩，渐进入产
程，若宫缩减弱应及时加药，每次为100～200ug。可根据阴道内药物是否完全吸收
而采用不同的途径。若阴道内药物已完全吸收则继续阴道放药，未完全吸收，则改
为口服或舌下含服，但胎膜破裂后则不宜阴道放，以免发生感染，此时舌下含服效
果更佳[17]。也有人建议[20]第1天早服米非司酮200mg，服药前后2h禁食，用冷开
水服药。第2天米索前列醇200ug放后穹窿，引产成功率达97％以上。也有在阴道放
药的同时口服米索前列醇400～1600ug不等，效果很好，其中服米索前列醇1 400～
1 600ug中可达完全引产。与米非司酮用于终止早孕相似，中孕引产时也可以分次
服用，有利于减轻副反应，稳定血药浓度，持久地竞争孕酮受体。但分次服与顿服
的效果是一样的。越来越多的研究表明，与传统方式(水囊引产、利凡诺)相比，此
法成功率相似，且能缩短引产时间，降低危险性。有研究[18]将米非司酮与利凡诺
配伍使用，第一天服用米非司酮50mg，晚上再服25mg，连续两天，第三天羊膜腔内
注射利凡诺100mg，对照组单纯注射利凡诺100mg，两组引产率均很高，且无差异性
，但联合应用胎儿排除时间明显短于对照组。这是因为中孕时蜕膜组织多而厚，不
易及时排出，单纯用利凡诺，胎盘排出不完整多见，而用米非司酮时，蜕膜变性，
坏死，绒毛继发受损，使胎盘更易剥离，减少胎盘和胎膜滞留，从而减少清宫术。
亦有将米非司酮、米索前列醇及利凡诺联合用于终止中孕，可以提高引产成功率，
缩短产程，减少出血，降低清宫率[19]。

    三、终止晚期妊娠

    目前，对米非司酮在晚期妊娠引产中的作用研究仍较少。有资料[1]显示国外
有研究发现应用米非司酮组自然临产率高，分娩发动所需平均时间短，宫颈Bisho
p评分更高。米非司酮组在破膜后催产素、前列腺素的需要量减少。有人发现200m
g的米非司酮对足月初产孕妇可以诱发宫颈成熟(Bishop评分6分)或自然临产，50m
g米非司酮可改善宫颈条件。因此，米非司酮促宫颈成熟的作用是值得肯定的，这
对晚孕引产是必不可少的。目前，最主要的问题是在晚孕应用米非司酮对胎儿的影
响。有研究表明晚孕应用米非司酮对孕妇及胎儿近期无明显影响，而远期效应仍无
法估计，且有基础研究表明米非司酮可引起胎儿肝、肾、肺等脏器缺氧，故此晚期
妊娠应用米非司酮仍存在很大争议，且大多临床医师不赞同应用米非司酮。

    四、稽留流产中的应用

    稽留流产是流产的特殊类型，死胎存留于宫腔内，除易感染外，胎盘蜕变、自
溶可致孕妇凝血功能障碍，导致DIC、大出血，并因孕囊枯萎，胎盘胎膜陈旧，坏
死，机化与子宫壁粘连，刮宫较困难，易造成子宫穿孔及流血过多，是流产中最难
处理的一种。以往多采用口服雌激素后刮宫，效果仍不满意。现在，越来越多的临
床医师将米非司酮配伍米索前列醇应用于稽留流产，效果肯定。有研究[2,35]将其
用于稽留流产的效果与己烯雌酚比较发现，米非司酮+米索前列醇组的宫颈扩张好
，组织粘连轻，清宫次数少，术中出血少，更易清宫。也有研究[33]将其与苯甲酸
雌二醇比较，结果同上。因为雌激素只有兴奋子宫平滑肌的作用，而米非司酮通过
抗孕酮作用而兴奋子宫平滑肌，并使宫颈胶原分解加强，引起节律性子宫收缩和宫
颈软化，米索前列醇可使宫颈纤维组织软化，两者配伍协同作用，使胚胎更易排出
，减少上述并发症。目前，临床上多将雌激素与米非司酮及米索前列醇联用，效果
更佳。有研究[34]将米非司酮配伍米索前列醇用于过期流产与正常药物流产的效果
对比，过期流产组用米非司酮25mg，bid×3d，第4天服米索前列醇600ug，必要时
4～6h加服米索前列醇，药物流产组用药同前介绍，有效率分别为98.53%、97.88%
，无显著差异，但过期流产组用药量少，用药后胚胎排出时间短，出血量少，清宫
率低。由此提示，过期流产较正常早，中孕时对米非司酮+米索前列醇更为敏感，
效果更好。因此，有学者认为除凝血功能障碍外，无用药的禁忌[34]。目前，米非
司酮的用量多为25～50mg，bid×2～3d，总量100～300mg，但应用25mg时血药浓度
达峰后很快下降，药效很快减弱。因此，能否加大剂量，增加药效，已为临床医师
所关注。有研究[36]将米非司酮加大至100mg，bid×3d，发现在宫颈软化及副作用
上，两者无差异，但使用大剂量组出血量少，住院时间短，钳刮次数少。该研究发
现，服用米非司酮100mg 6h后，血药浓度进人高峰转为平台期，服药后的0～8h均
为吸收相，延长药物作用时间，药效更强。因此，大剂量米非司酮用于过期流产值
得尝试。

    五、对异位妊娠的影响

    近年来，异位妊娠的发病率升高，且人们对保留生育功能的要求日趋迫切，故
异位妊娠治疗的重点已从单纯的手术治疗发展到强调保守治疗。过去保守治疗异位
妊娠多用甲氨喋呤(MTX)。随着对米非司酮用于终止妊娠的研究，目前已有学者尝
试将米非司酮用于异位妊娠的保守治疗。提及的方案中米非司酮既可单用，也可与
MTX配伍使用。资料表明[22,23,25]米非司酮单用的方案有：①米非司酮50mg，bi
d×3d；②米非司酮100mg，bid×3d；③米非司酮150mg，qd×4d，其成功率分别为
87.2%、95%和92.3%，提示米非司酮治疗异位妊娠剂量越大越好，因为输卵管部位
的血运不如子宫，需加大剂量，局部组织才能达到治疗量。魏桂华[27]等研究也发
现米非司酮剂量不同，有效率也不同，但在hcG转阴时间、附件区包块消失时间及
腹痛消失时间上无显著差异。有研究[26,30]表明，单用米非司酮与用MTX治疗异位
妊娠相比较，其治愈率、hCG转阴时间及包块消失时间无显著差异，但输卵管通畅
率米非司酮组为73%，MTX组为68%，且MTX的副作用大。因此，临床应用米非司酮方
便，有效，副作用小，且能较好的保留生育功能，值得推广。有资料[21,24,31]提
供米非司酮配伍MTX方案有：①MTX50mg/m2，qd，im+米非司酮150mgd×2d。②MTX
50mg／m2+米非司酮600mg，im，该方案较少用。③MTX0.4mgkg?d，qd×5d+米非司
酮25mg，qd×5d。研究[21]表明，与单用MTX或单用米非司酮相比，此二者配伍使
用后成功率无明显升高，但尿hCG转阴时间较短，血hCG下降快，住院时间短。在附
件区包块大且hCG水平高的病例中，配伍方案治愈率显著高于单用MTX或单用米非司
酮。由此可见，米非司酮与MTX合用可以起强化MTX的协同作用，提高成功率，减少
副反应。还有研究[21]认为异位妊娠保守治疗成功的关键在于治疗前血hCG的水平
，而附件区包块的大小不一定是保守治疗的主要选择指标。目前，大多临床观察都
将米非司酮用于包块直径≤4～5cm的病例，以2～3cm居多，也有将其用于直径6em
的病例，结果显示包块直径越小，效果越好，同时也显示血hCG越低效果越好。有
研究[25]认为当包块直径≤4cm，血hCG<6 000 IU／L时效果较佳。至于应用的时机
，大多学者认为以停经9周以内，尤以7周内为佳，最早见于停经34天，大量临床观
察提示应用越早效果越好。因此，停经时间越短，附件区包块直径越小，治疗前血
hCC越低，米非司酮效果越好。有学者[29]认为一旦诊断妊娠，不论宫内或宫外，
只要想终止妊娠，特别是高度怀疑异位妊娠者，就可按异位妊娠剂量杀死胚胎。还
有学者[32]用米非司酮25mg,bid×5d，待血hCG下降后行腹腔镜保守治疗异位妊娠
，发现米非司酮杀死胚胎，机化后与输卵管自行剥离，腹腔镜手术创伤小，出血少
。

    综上所述，米非司酮可用于终止各类妊娠。在终止早孕、中孕及过期流产的作
用已得到肯定，而在晚期妊娠引产及异位妊娠保守治疗中的作用机制及临床应用仍
有待进一步研究。

参考文献

l 王晨虹．米非司酮在引产中的应用．中国实用妇科与产科杂志， 2002，18(5)：
267～268．

2 周允新，田峰．米非司酮治疗过期流产40例临床分析．重庆医学，2000，29(3)
：254～255．

3 王静，吴俊梅．米非司酮两种服法配伍米索前列醇终止早孕的临床观察．中国医
师杂志，2002，增刊：198～199．

4 莫萍．米非司酮在妇产科的应用．右江医学，2002，30(4)：327～328．

5 王玉贤．米非司酮对早孕蜕膜组织中Ⅳ型胶原及纤维粘连蛋白的影响．生殖医学
杂志，2001，10(1)：29～32．

6 王玉贤．米非司酮对早孕蜕膜组织中层粘连蛋白的影响．生殖医学杂志，2001，
10(4)：225～226．

7 胡娅莉．米非司酮配伍米索足月妊娠引产对胎盘及母婴血生化的影响．现代妇产
科进展，2001，10(3)：199～201．

8 刘颖．米非司酮促早孕绒毛及蜕膜细胞凋亡的研究．徐州医学院学报,2001，21
(3)：218～220．

9 张晶．米非司酮对早孕蜕膜肿瘤坏死因子TNF—a及转化生长因 子TGF—B表达的
影响．中华妇产科杂志，2001，30(1)：27～29．

10 卢士燕．米非司酮并米索终止早孕的蜕膜组织T淋巴细胞亚群及细胞因子的表达
．中华妇产科杂志，2001，38(10)：625～627．

11 丁峰。米非司酮对人早孕期蜕膜细胞凋亡及其调控基因bcl-2／bax的影响．现
代妇产科进展，2002，11(1)：36～38．

12 王朝华．米非司酮对早孕后期蜕膜及绒毛孕激素受体及细胞凋亡的影响．北京
医学，2002，24(3)：183～185．

13 张鑫圣．米非司酮对人蜕膜及绒毛内基址金属蛋白酶表达影响的初步研究．华
中科技大学学报,2002，31(5)：570～572．

14 罗惠娟．米非司酮对晚孕引产新生鼠脑组织的影响．山西医药杂志，2002，3(
2)：107～108．

15 魏继文．米非司酮配伍米索前列醇终止早孕应注意的问题．实用乡村医生杂志
，2002，9(3)：26～27．

16 李雪梅．米非司酮配伍米索前列醇终止中期妊娠的临床观察．广东医学院学报
，1999，17(2)：142．

17 赵维英．米非司酮配伍米索前列醇终止中期妊娠的临床研究．上海铁道大学学
报，1999，20(9)：73.

18 崔玫．米非司酮配伍利凡诺终止中斯妊娠的临床研究．首都医科大学学报，19
99，20(2)：137．

19 吴春维．米非司酮配伍米索前列醇及利凡诺在中期引产的临床运用．贵州医药
，2002，26(2)：166～167．    

20 周国萍．米非司酮配伍米索前列醇终止中期妊娠177例观察．华夏医学，1999，
12(2)：      196～197．

21 蒋凤艳．氨甲蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠疗效观察．广西医科大学学报，
2001，18(3)：349～351． 

22 吴培新．米非司酮治疗异位妊娠78例观察．广州医药，2001，25 (9)：815．

23 邱永芳．米非司酮治疗异位妊娠的临床观察及护理．河北医学， 2001，7(3)：
63．

24 马晓军．MTX配伍米非司酮治疗异位妊娠24例．黑龙江医学， 2001，25(5)：3
63～364．

25 张金婷．米非司酮治疗异位妊娠疗效观察．河南医药信息，2001，9(2)：25～
26．

26 郑桂琴．氨甲喋呤和米非司酮治疗异位妊娠的疗效．中国临床药学杂志，2001
，10(4)：227～229．

27 魏桂华．不同剂量米非司酮治疗异位妊娠56例的临床观察．泸州医学院学报，
2001，24(6)：533～534．

28 尚学英．米非司酮治疗异位妊娠的临床观察．中原医刊，2001，28(7)：28～2
9．

29 张爱臣．米非司酮为主治疗异位妊娠的观察．中国妇幼保健，2001,16：227～
228．

30 吴红枝．米非司酮与MTX治疗异位妊娠疗效比较．中国现代医学杂志，2001，1
l(2)：66～68．

31 孙悦．甲氨喋呤配伍与不配伍米非司酮治疗异位妊娠的对比观察．中国误诊学
杂志，2002，2(3)：424．

32 杨丽娟．腹腔镜联合米非司酮手术治疗异位妊娠．河南医药信息， 2001，9(8
)：2～3．  

33 高金瑜．米非司酮配伍米索前列醇在稽留流产中的应用．河北医药，2001，24
(1)：74．

34 魏翠荣．米非司酮等用于过期流产有效性和安全性分析．中国医刊，2002，37
(5)：45～46．

35 鲁小青．米非司酮配伍米索前列醇在稽留流产中应用的效果观察．广西医学，
2002，24(11)：1861～1862．

36 吴晓云．米非司酮治疗过期流产60例的临床分析．浙江临床医学，1999，1(5)
：323．

作者：朱克修 西安交通大学第一医院(710061)
      刘景瑜 西安交通大学第一医院
      安瑞芳 西安交通大学第一医院

                 来源：中国计划生育学杂志2004年第1期总第99期