自身免疫性肝病是一组具有一定自身免疫基础的炎症性肝病，包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）等，其共同特点是在肝脏出现病理性炎症损伤的同时，血清中可发现与肝脏有关的循环自身抗体。
    AIH主要以肝细胞受累为主，血清中多出现抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）和抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody, SMA）、抗肝肾微粒体抗体（anti-liver kidney microsomal antibodies，抗-LKM-1）及抗可溶性肝抗原抗体（soluble liver antigen, 抗-SLA）。去唾液酸糖蛋白受体抗体、抗肝细胞质1型抗体也主要见于AIH[1]。糖皮质激素对AIH治疗有效。而PBC和PSC主要以胆管细胞受累为主，且常伴有胆汁淤积的临床表现，PBC患者血清中以抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibodies, AMA）最为常见，PSC患者体内可出现抗中性粒细胞抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）。两者对糖皮质激素治疗的反应均差，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）对改善PBC患者的生物化学指标、延长患者生存期有一定的疗效，但不能控制和改善肝脏的病理变化。而PSC至今尚未找到有效的药物治疗方法，肝移植是目前治疗PBC和PSC的最有效方法，且一般预后均较AIH差。另外，慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）所伴随的自身免疫现象近年来已逐渐为人们所重视，临床上也有部分AIH患者抗丙型肝炎病毒（HCV）阳性，而CHC的治疗则以抗病毒为主。 
    由于治疗方法及预后有明显不同，临床上对上述疾病的鉴别显得尤为重要。肝组织学检查可以为诊断提供重要的线索，但通过针刺活体组织检查的肝组织学检查结果也并不完全可靠。研究发现，许多经内窥镜逆行胆道造影［endoscopic retrograde cholangio (pancreatico) graphy, ERCP］检查证实为PSC的患者，其肝组织学特征却呈典型的AIH或PBC改变[2，3]。因此，肝脏的组织病理学检查也仅能作为各种诊断手段中的一部分，病史、任何与病情相关的特点以及对试验性治疗的反应，均对诊断有重要意义。临床上确有相当一部分患者可同时具有上述几种疾病的临床特点，目前还难以界定此种情况的归属，多数观点认为其是一种独立的疾病而不属于上述疾病的任何一种，这就是重叠综合征。 
    重叠综合征所涉及的疾病不仅包括AIH、PBC、PSC和CHC这几种与自身免疫相关的肝病，近年来还提出了自身免疫性肝病的其它形式，包括自身免疫性胆管炎（autoimmune cholangitis, AIC），即AMA阴性的PBC，以及原因不明慢性肝炎等，这些特殊形式还被称为“outlier 综合征”，严格地讲不属于重叠综合征的范畴。 
    如果一个人同时发生两种疾病，如AIH患者感染了肝炎病毒而出现急性病毒性肝炎或PBC患者同时患有HCV导致的CHC时，就不能将其列为重叠综合征的范畴。有一些病例是经过长期随访，由一种疾病演变为另一种疾病，Colombato等[4]报道一位具有PBC所有临床特点的患者在随后的几年中却发展为完全不同的另一种状态，其临床表现更具有AIH的特征，如血清AMA消失，转氨酶升高，出现ANA，复查组织学可见其在PBC的特点的基础上又叠加了AIH的组织学特点。这种情况也应从重叠综合征中区分出来。 
    到目前为止，重叠综合征和“outlier 综合征”的确定标准还未能达成一致。 
    1. AIH/PBC重叠综合征：AIH和PBC均以女性多见（分别占90%和80%），临床很容易通过临床症状、生物化学指标和组织学特点加以区分。AIH的血清学改变以肝炎为主要特征，丙氨酸氨基转移酶（ALT）与碱性磷酸酶（ALP）的比值大于2，IgG是AIH患者体内的主要免疫球蛋白，而PBC主要以ALP和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高为主，ALT一般仅轻度升高，免疫球蛋白以IgM升高为主。另外，AIH和PBC的伴随症状也略有差异，如：瘙痒症状在PBC患者中较为常见，在AIH则少见，自身免疫性甲状腺疾病和关节炎在两者均常见，但雷诺氏征、干燥综合征、硬皮病或CREST综合征大都仅见于PBC患者。 
    尽管两种疾病各有特点，但在临床上有一些血清标志物检测提示为1型AIH的患者，可能同时伴有胆汁淤积的生物化学改变并且也可能在肝活体组织检查时发现有一些胆道损伤[5]。某些具有AIH所有生物化学和组织学特征的患者也可能有低浓度的PBC血清学标志物（AMA）[6]。 Kloppel等[7]报道了AIH/PBC重叠综合征，后来研究发现，此种情况约占AIH/PBC总病例数的8%～9%。 
    目前认为AIH/PBC重叠综合征的诊断必须分别符合此两种疾病以下主要临床特征中的2个或3个[8]，即PBC中：(1)ALP大于2倍正常值或GGT大于5倍正常值。(2)AMA阳性。(3)“红色小管损伤”的病理学改变。AIH中：(1)ALT大于5倍正常值。(2)IgG大于2倍正常值或SMA阳性。(3)中度或重度门静脉周围碎屑样坏死。随着临床经验的积累，人们发现AIH/PBC重叠综合征最常见的表现是M2抗体阳性、胆汁淤积以及肝脏炎症性改变，又因其基因易感性与AIH相近，即HLA-B8、DR3或DR4易感，因此有人提出AIH/PBC重叠综合征可能系胆汁淤积性肝病的患者由于其具有AIH的易感性从而在原来疾病的基础上又发生了肝脏的炎症性病变，建议将之命名为“肝炎型PBC”。 
     许多PBC患者存在ANA阳性，但并不具备AIH的其它特征，因此PBC患者ANA的出现不是AIH/PBC重叠综合征的标志。但PBC患者抗-SLA的出现则提示AIH/PBC重叠综合征的可能。 
    AIH/PBC重叠综合征的治疗目前还没有成熟的经验，UCDA治疗（13～15mg·kg-1·d-1）可能有效或“至少无害”，如果该治疗不能引起足够的生物化学指标缓解则可加用糖皮质激素（如强地松10～15mg·kg-1·d-1））。免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素A。在AIH/PBC重叠征长期治疗中的作用尚不明确，对于糖皮质激素抵抗的患者可以考虑加用。 
    2. AIH/PSC重叠综合征：PSC虽然主要影响胆道系统，但肝脏生物化学和病理组织学的改变也很常见，特征性的AIH非器官特异性抗体，尤其是ANA和ANCA在AIH和PSC中均可见到。ERCP仍然是诊断原发性硬化性胆管炎的惟一方法， 但在儿童或有潜在的心血管和（或）呼吸系统疾病的患者，几乎很少应用。对这些病例采用经皮肝穿刺胆道造影和（或）磁共振胆管造影可能有助于明确诊断。肝活体组织检查对于PSC和AIH的鉴别诊断也尤为重要。事实上PSC患者肝间胆道典型的“洋葱样改变”也极少能在针刺活体组织检查时被发现，肝门束胆道数量的减少是最常见的改变，但证实胆道数目减少的存在需要观察足够多的肝门束，因此，只有仔细观察肝门束的胆管排列方式，才能提供胆道疾病的病因。对那些具有肝门束胆道减少表现却同时显示出是AIH的患者应注意PSC的可能，最好行ERCP确诊。 
    AIH和PSC重叠的情况早有报道，尤其是在年轻的自身免疫性肝病患者中有相当一部分病例存在。Van Buuren等[9]采用调整过的AIH评分，回顾性评价了113例PSC患者，发现约有8%的患者可以确立AIH/PSC重叠综合征的诊断。Gregorio等[10]对55例具有AIH临床、生物化学及组织学特点的儿童进行了16年的随访，发现其中有27例患者最终根据胆道造影检查被诊断为硬化性胆管炎。由于这些患者同时具有AIH的特征，因此建议使用“自身免疫硬化性胆管炎（autoimmune sclerosing cholangitis，ASC）”的概念来描述这种AIH/PSC重叠征,并认为其可能是属于AIH或PSC的某种特殊形式，而不是一种独立的疾病。但多数研究表明，虽然AIH和ASC患者可能具有同样的症状和体征，但ASC患者更容易并发炎症性肠病，且血清ANCA较AIH患者更为常见，血清转氨酶水平也通常高于AIH者。 
    有关AIH/PSC重叠征的治疗目前也报道不一。由于AIH的治疗主要以皮质类固醇为主，而UCDA则广泛地用于PSC的治疗，因此首要问题是区分患者究竟应属于哪种疾病或以哪种疾病为主。 PSC与炎症性肠病的关系可能有助于其同AIH的鉴别，大约70%的PSC患者都同时伴有或在疾病后期出现炎症性肠病，而AIH则很少与炎症性肠病同时出现，而且对于血清ALP正常的PSC患者目前还没有任何可推荐的治疗措施，所以多数患者并不涉及治疗方案的选择。但对于儿童患者则不然，AIH更常见于儿童，故而AIH和PSC在儿童最难以鉴别。Wilschanski等[11]发现，约一半的PSC儿童患者不伴有血清ALP的升高。因此，那些实际上是PSC的儿童患者有可能被不适当地应用皮质类固醇，此时ERCP检查就尤为必要。尤其是对那些皮质类固醇治疗没有取得理想疗效的AIH病例应当考虑PSC的可能，并及时行ERCP检查。 
    AIH和PSC的发病机制均与自身免疫有关，提示它们可能均对皮质类固醇治疗有良好的反应。但目前有关皮质类固醇对PSC的治疗作用尚未被大样本随机对照研究所证实，而且几乎很少有针对PSC治疗的对照研究。虽然皮质类固醇有可能提高PSC患者脓毒血症甚至代谢性骨病（骨质疏松）的危险性，但临床上类固醇也还是经常地被短期用于控制PSC相关的炎症性肠病，且未发现有上述的不良反应出现。 
    对于ASC患者，UDCA的有效性还未被证实，有报道认为其与免疫抑制剂联合用于ASC治疗可能取得良好疗效。 
    3. AIH/CHC重叠综合征：用重叠综合征这个概念来描述AIH与CHC共存的情况并不十分确切，临床上两者共存的情况极为少见。虽然患CHC时，的确可于血中检测到低滴度的自身抗体，如抗平滑肌抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体等，发生率可达65%；而在AIH和高丙种球蛋白血症患者，抗-HCV的检测结果也有相当高的阳性率，容易给诊断造成误导。但由于CHC和AIH的治疗原则完全不同，临床上必须加以区别，CHC的疾病过程与病毒感染状况有关，治疗上必须以抗病毒治疗有效，而AIH则以糖皮质激素治疗为主，因此对于那些具有AIH特征、抗-HCV阳性的患者必须行HCV RNA检测以明确诊断。 
    关于此类患者治疗方案的选择应根据每个患者的临床特点分为三种情况：一是AIH患者存在抗-HCV假阳性；二是CHC患者存在低滴度的自身抗体，但不具有AIH的其它特征；三是CHC患者具有AIH的特征，如青年女性，自身抗体滴度（ANA、SMA、LKM-1）≥1:320，有高丙种球蛋白血症或其它自身免疫性疾病的病史等。对于第一种情况应采用免疫抑制剂治疗；第二种情况采用抗病毒治疗；第三种情况应在密切监视临床及生物化学指标的前提下先采用免疫抑制剂治疗。 
    4. AIC的重叠综合征：AIC即AMA阴性的PBC，具体表现为具有PBC的典型临床特点，如女性多发，疲劳、瘙痒症状及胆汁淤积的血清酶学改变，病理可见“红色小管损伤”以至晚期的肝纤维化及硬化等，但血清AMA持续阴性，常伴ANA和（或）SMA阳性。该病最早由Brunner等[12]于1987年报道，其发现有3例具备典型PBC症状和体征的女性患者多次检测AMA阴性，而ANA阳性且对免疫抑制治疗有效。但迄今为止，有关PBC与AIC究竟是两种相互独立的疾病还是一种疾病的不同表现一直存在争议。 
    Miyakawa等[13]报道，采用最新的重组酶联免疫吸附法对30例AIC患者2-0-酸脱氢酶复合体家族的E2抗体进行检测发现，其中22例（73%）患者AMA-M2呈阳性，而正常对照组中未出现阳性，这就提示，大部分AIC患者实际上就是PBC，采用敏感的AMA-M2检测对于诊断大有帮助。 
    针对碳酸酐酶的自身抗体以及抗乳铁蛋白抗体曾被发现存在于AIC患者体内，并被作为区分AIC和PBC的重要标志，但目前它们的特异性已受到质疑。尤其是有研究发现抗乳铁蛋白抗体在AIH（约25%）、PBC（约25%）、PSC（约29%）和AIC（约35%）中均可出现，且比率相当，不具有特异性。采用噬菌体展示技术进行的PBC和AIC抗体表达研究发现患两种疾病的患者体内都具有PDC-E2自身免疫的靶点。 
    目前对于AIC的诊断尚缺乏统一的标准。但一般来说，AIC较PBC具有更高的天冬氨酸氨基转移酶水平，且IgM水平较低。AIC与PSC的区别在于女性多发、ALP水平较低、自身抗体出现频率高、HLA相关性类似AIH、一般无炎症性肠病。下面一个AIC的诊断标准可供参考[14]：(1)ANA和(或)SMA阳性和(或)高丙种球蛋白血症。(2)具有胆汁淤积和肝细胞损伤的生物化学和(或)组织学特点。(3)免疫荧光法检测AMA阴性。(4)除外慢性病毒感染、代谢性或中毒性肝病。 
    AIH/AIC重叠综合征的诊断则更难确立。Li等[15]报道了1例女性患者同时具有AIH和AIC的生物化学和组织学特点，包括肝炎和胆汁淤积的生物化学改变、界板性肝炎、门静脉肉芽肿和胆管增殖的病理损伤，同时该患者AMA阴性，对UDCA、强地松和硫唑嘌呤联合治疗有效。但实际上大约24%的AIH患者组织学都可发现有胆管损伤，此种情况一般被认为是不典型的AIH，因此当患者符合AIH诊断标准时，不能根据胆管损伤就诊断AIH-AIC重叠征，除非其病理学检查发现肉芽肿改变。 
    AIC可能是包含了不典型PBC、小管性PSC、原因不明的成人胆管减少等多种疾病形式，也可能是AIH、PSC、PBC等经典疾病的某个阶段或者是具有多种表现的一种独立的疾病。而有关AIC的治疗目前也没有太多经验，与PBC采用等剂量的UDCA（即13～15mg·kg-1·d-1）可能对部分病例有效。