【摘要】目的分析肝移植术后肝脏局部淋巴增生性疾病(LL-PTLD）的临床和病理特点，结合文献总结LL-PTLD防治措施。方法回顾性分析本中心2例肝移植术后肝门局部淋巴瘤的临床、病理资料。结果2例均因肝移植术后出现发热、黄疸、肝门血管闭塞、胆道梗阻、肝门占位进行二次移植。病例1为T细胞性淋巴瘤，供体来源，二次移植术后6个月因肝门淋巴瘤复发死亡；病例2为B细胞性淋巴瘤，供体来源，术后4个月死于肺感染。2例淋巴瘤EBV病毒LMP均为阳性。结论肝移植术后肝门局部淋巴瘤不宜进行二次移植，对那些PTLD高危病例（供体EBV阳性/受体EBV阴性），术后应使用低剂量免疫抑制剂，常规应用抗病毒药物；对于出现无法解释的肝门部梗阻病例，应高度怀疑LL-PTLD的存在，可考虑针吸活检，尽早确诊并采取适当措施治疗。
本文回顾性分析我中心收治的2例肝移植术后肝门恶性淋巴瘤并结合国外文献，讨论肝移植术后肝脏局部淋巴增生性疾病(LL-PTLD）的临床、病理特点及防治措施。
资料与方法
一、病例资料
病例1：男性，55岁，诊断为“乙型肝炎后肝硬化（肝功能失代偿期）”行原位肝移植术，术后恢复顺利。移植术后6个月因发热、黄疸入院，超声检查及CT提示肝门占位，门静脉闭塞。二次肝移植术中见肿块位于第一肝门，大小约10 cm×5 cm，呈浸润性生长，门静脉与胆管被浸润并包绕其中。术后病理证实肝门肿块为淋巴瘤。
病例2：男性，38岁，诊断为“乙型肝炎后肝硬化（肝功能失代偿期）”行原位肝移植术，术后恢复顺利。术后3个月胆道造影未见异常。移植术后5个月因“间断高热、肝功能异常”入院，腹部B超、CT（见图1）提示肝门肿块，肝动脉造影提示肝内动脉闭塞（见图2），但吻合口通畅，ERCP提示肝门部胆漏伴局限性包裹性积液（见图3）。二次肝移植术中见肝门部8 cm×5 cm肿块，呈侵袭性生长，肝动脉、门静脉及胆道均被侵袭（见图4），肿块部分坏死。术后病理证实肝门肿块为淋巴瘤。
2例LL-PTLD的一般资料见表1。
二、病理组织学与分子生物学检查
图1（略）图2（略）图3（略）图4（略）表1（略）
所有病理标本常规苏木精-伊红(HE)染色，光镜分析；取标本进行免疫组织化学染色，包括淋巴细胞分型（CD20、CD45RO）及EB病毒相关检测（LMP-1）；另取组织标本进行基因序列片段多态性分析，确定组织来源。
结果
病例1：患者一次肝移植术后6个月进行二次原位肝移植（因肝门肿物侵犯门静脉、肝动脉及胆道，故行门静脉、肝动脉搭桥重建入肝血流，胆肠吻合重建胆道），术后病理证实为非霍奇金淋巴瘤（见图5）；免疫组织化学染色CD45RO(+)（见图6）,CD20(-),提示为T细胞性淋巴瘤；EB病毒LMP-1染色（＋）（见图7）；基因序列片断多态性分析证实淋巴瘤细胞来源于供体（见图8，图9，图10）。二次移植术后给予降低免疫抑制剂及抗病毒治疗，但仍于术后6个月因肝门淋巴瘤复发，肝功能衰竭死亡。
图5 （略）图6（略）图7（略）图8（略）图9（略）图10（略）图11（略）图12（略）表2（略）
病例2：患者术后5个月进行二次移植（因肿瘤侵犯肝动脉、胆道，故行肝动脉腹主动脉搭桥、胆肠吻合），术后病理证实为弥漫性B细胞性淋巴瘤（见图11）；CD20(＋)（见图12），CD45RO(-)，CD19(-),CK (-)，提示B淋巴细胞性淋巴瘤；EB病毒LMP-1染色（＋）；基因序列片断多态性分析证实淋巴瘤细胞来源于供体。再次移植术后给予降低免疫抑制剂、抗病毒及CHOP方案化疗，并结合抗CD20抗体的免疫化疗，但出现了严重的肺内感染，术后4个月死于呼吸衰竭。
2例LL-PTLD病理、治疗及预后见表2。
讨论
移植术后淋巴增生性疾病（PTLD）是实体器官移植术后受体持续低免疫状态下发生的一种并发症，大部分PTLD起源于B细胞，72%～100%的病例与EB病毒感染有关［1，2］，4%～14%的PTLD起源于T细胞且很少合并EB病毒感染［3，4］。PTLD的发生与EB病毒感染和免疫抑制剂的应用关系密切。众所周知，EB病毒是一种感染B细胞的DNA病毒，其在宿主体内的清除依靠宿主T细胞的免疫反应，EB病毒可在B细胞内长期潜伏，遇有刺激因素可再度激活。移植术后免疫抑制剂的应用使EB病毒特异性的T细胞免疫功能受到抑制，机体所感染的EBV难以灭活，EBV通过转基因诱导，使B淋巴细胞处于活化、增殖状态，以致发生PTLD。EBV血清学阴性的受者移植术后PTLD的发生率较EBV血清学阳性受者高24倍［5］，移植术前EBV血清学阴性的受者接受EBV阳性的供体，是PTLD发生最主要的危险因素。本研究报道的2例 LL-PTLD，其受者术前EBV相关检测均为阴性，遗憾的是供体术前未进行相关检测，淋巴瘤EB病毒LMP-1染色（＋），该2例淋巴瘤的发生应与EBV相关。
肝移植术后PTLD的发生率约为1.7%～4.3%［6，7］,局限于肝脏及其周围组织的PTLD（LL-PTLD）属肝移植术后PTLD的特殊类型，国外文献散见报道。Nuckols等［8］报道3例LL-PTLD病例并综合分析文献共25例LL-PTLD的发病特点，几乎所有病例均有寒战、发热及黄疸等梗阻表现，ERCP均有胆道狭窄的表现，临床表现几乎均出现在移植术后1年内，获得病理诊断时间平均为术后7.7个月，其中B细胞淋巴瘤19例，T细胞淋巴瘤1例，明确供体来源者10例，受体来源者3例。本文报道的2例LL-PTLD在术前均未确诊，分别于肝移植术后6、5个月因梗阻性黄疸、肝门血管闭塞接受二次肝移植时确诊，这与国外文献报道相似。例1为T细胞性淋巴瘤，例2属B细胞性淋巴瘤，两例均为供体来源。LL-PTLD多数为供体来源的B细胞性淋巴瘤，可能的解释为肝门部大量淋巴细胞随同供肝移植给受体，淋巴细胞中潜伏的EBV在某些因素（手术操作、抗淋巴细胞抗体类药物、炎症因子等）刺激下激活，免疫抑制状态下针对EBV特异性的T细胞免疫功能受到抑制，EBV通过转基因诱导B淋巴细胞转化且无限增殖。受体来源的B细胞性淋巴瘤的发生与此类似，但T细胞性淋巴瘤的发生机理仍不清楚。
移植术后淋巴增殖性疾病的病理分级可从EB病毒性淋巴结炎、肝炎到侵袭性生长的恶性淋巴瘤［13］。本文报道的2例，其瘤组织均呈侵袭性生长，病例1淋巴瘤侵及胆道及门静脉，二次移植术后肝门部淋巴瘤复发，患者死亡；病例2术中见肝门组织包括肝动脉、门静脉及胆道明显受侵，若不是死于严重的肺感染，该病例发展过程和结局应与病例1相似。
对于LL-PTLD的治疗，目前较为肯定的方法是减低甚至停用免疫抑制剂［9］，但增加排斥反应的风险；对于局限于肝门部的肿瘤可外科切除，解除梗阻，鉴于其多呈高度恶性，多不主张再次移植手术。本报道的2例行二次移植，因肝门部淋巴瘤恶性度高，呈侵袭性生长，肝门结构均被侵袭，再次移植时需门静脉、动脉搭桥，胆肠吻合，手术极为复杂，术后虽降低免疫抑制剂、抗EBV治疗，预后仍较差。对于减低或停用免疫抑制剂2～3周无明显改善的病例应进行传统化疗（如CHOP方案）； B细胞性淋巴瘤病例，合用抗CD20的抗体类药物可增加疗效［10，11］；EBV阳性病例，应给予抗病毒治疗，但对于潜伏状态的EBV并无确切疗效。
综上所述，肝移植术后肝门局部淋巴瘤不宜进行二次移植，关键在于术前常规进行供、受体EBV相关检测，筛检高危病例（供体EBV阳性/受体EBV阴性）。对于高危病例，术后应使用低剂量免疫抑制剂，常规应用抗病毒药物，治疗潜在的EBV感染。对于出现无法解释的肝门部梗阻的病例，应高度怀疑LL-PTLD的存在，应考虑针吸活检，尽早确诊并采取适当的措施治疗。
参考文献
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