廖美琳1 赵怡卓2

    非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌的80%，为肺癌中最常见的类型。NSCLC
同样和SCLC一样，在决定治疗方案之前，应对其有所了解。NSCLC有多种类型，其
中以鳞型、腺型为主， 其生物学行为、发展、分子生物学、药物敏感性、预后等
相似之处较多，但仍存在各自特点。故在决定治疗方案时，就有着不同的要求。

1. NSCLC的临床生物学特点

    1.1 NSCLC在肺癌中恶性程度较低，局部发展慢，但存在微转移灶的威胁，是
治疗成败的焦点。往往原发灶常在“无声无息”中出现，为决策治疗方案带来难度
。
    1.2 NSCLC的生长速度较SCLC慢，其倍增时间（TD）在鳞癌、腺癌中分别为92
天和168天。然而倍增时间的计算是根据X线中肺部原发灶来计算，而NSCLC局部侵
犯发展较慢，范围也较小，尤以腺癌原发灶生长缓慢，往往在肺内病灶较小时已循
淋巴道、血道转移，在制定治疗方案时，不能单凭局部生长速度快慢，要顾及治疗
潜在、残存的肿瘤细胞，应重点注意微转移灶的控制。
    1.3 NSCLC是一个兼有局部和全身性的病变。如在临床分期检查中未能发现任
何不能用局部治疗的证据，则应先考虑作局部治疗，以求减少向外发展和减少抑制
免疫的机会。局部治疗方案中首选手术治疗，部分III期病人则选择放疗，辅以全
身性治疗，包括化疗、生物免疫治疗等，以求减少及控制潜在的微转移灶。
    1.4 NSCLC对化疗的敏感性远不如SCLC。原被称为不敏感肿瘤，近年来随着铂
类药物的出现和新的化疗药物的不断涌现，其化疗疗效有较明显的提高，但仍是N
SCLC中一个很为棘手的问题，也是目前热衷研究的课题。问题在于化疗前难以估计
该肿瘤对某些药物有内在耐药和瘤细胞团内有多少癌细胞为敏感或耐药的，这使决
定选择那些药物、用药方法、时间强度和周期数均存在难度。过去往往偏向于经验
性用药，近年来虽强调了个体化化疗方案的研究，但仍缺乏重复性强的可靠指标。
复发性、难治性NSCLC，在制定治疗方案时同样要注意癌细胞的异质性。此外，癌
细胞数量多少和耐药性相关。即肿瘤瘤体大，侵犯范围广的肿瘤，其化疗耐药性偏
高。这不论从临床、病理组织学资料中均有证据。今后，小样本的敏感化疗药物的
敏感试验和NSCLC耐药机理、耐药调变药物的研究，将会是克服NSCLC化疗敏感性低
的焦点。
    1.5 NSCLC的分子生物学特点为增殖指数（PI）、分裂指数（DI）异常和P53基
因突变、丢失，而erb-B2、K-ras为NSCLC生物学检测中较为特征性的癌基因，这些
基因改变和生存率相关，如有上述基因的阳性结果，应加强治疗。腺癌中20%可显
示神经分泌颗粒阳性（NSE），往往表示预后差，但对化疗敏感，此时采用化疗意
义大。
    1.6 生物治疗对少量癌细胞有控制作用。由于其机制是提高免疫，较为代表性
的作用是活化、增加有效淋巴细胞活性和抑制与转移有关的血管生成因子。被认为
适用于经手术、放疗或化疗后癌细胞减到最少数量时106才能有足够的杀伤癌细胞
的作用，这和NSCLC的肿瘤行为、特点较为吻合，适用于治疗结束后无病及手术切
除不全者在结束了放疗、化疗后的病人，有延长生命的作用。

2. 化学治疗
    在肺癌的多学科治疗的模式中，化疗起着不可替代的作用。尽管NSCLC对化疗
的敏感性不如SCLC，但随着近10余年来，铂类药物的问世及其它有效化疗药物的发
展，推进了NSCLC化疗应用的价值，于此同时，降低化疗毒性反应药物，如5-羟色
胺受体拮抗剂和细胞集落刺激因子的广泛应用于临床，保障化疗得以顺利进行，提
高患者耐受力，减少化疗并发症。随着化疗疗效的提高，NSCLC化疗应用指征有了
扩大，如新辅助治疗（诱导化疗），术后化疗、同期化放疗（CRT）、化疗免疫治
疗等。
    2.1 NSCLC化疗的概述。NSCLC一向被认为是一个对化疗不敏感的肿瘤，在NSC
LC治疗中其化疗疗效、地位均低于小细胞肺癌。70年代NSCLC化疗的缓解率RR，仅
10%左右，令人失望。此时，NSCLC化疗应用指征仅限于晚期病员。80年代虽有较多
的有效化疗药物涌现，临床资料认为联合化疗只能增加RR，无益于生存率，铂类药
物的出现对NSCLC化疗起重要作用，90年代有大量报告铂类药物和其他化疗药物有
协同作用，可提高联合化疗的RR（40%左右）且可延长生存率。尽管NSCLC的RR较前
有大幅度提高，但因NSCLC存在瘤细胞的异质性、耐药性及个体差异等因素，制约
了NSCLC疗效的进一步提高。异质性的癌细胞对化放疗不敏感，当肿瘤中敏感的癌
细胞被杀灭后，异质性癌细胞被反馈刺激而大量增殖补充，导致治疗失败。肿瘤细
胞的耐药性按耐药性质可分为两种，原发耐药和继发耐药，而且癌细胞负荷大小与
耐药程度密切相关。在mdr多药耐药基因中，mdr1基因表达和MRP水平和人癌细胞的
多药耐药成正比。谷胱甘肽同功酶中，GSTα增加影响烷化剂、恩醌类药物产生耐
药，GSTμ和亚硝基类抗癌药的耐药有关，GSTπ与顺铂耐药有关。上海市胸科医院
曾测定NSCLC 44例标本中的GSTπ表达结果，原发肿瘤表达GSTπ低于胸内淋巴结，
分别为25%和60%，或可解释临床上对N2的化疗作用往往低于原发部位的现象，且期
别晚者表达较高。耐药调变治疗虽在近年有了研究，然而用于临床的材料尚不足，
且可行性存在一定问题，如钙通道离子阻滞剂-异博定在实验中证明它有较好的耐
药调变作用，然而在临床应用中由于有效剂量和其对心血管作用有重叠现象，会发
生较严重的副作用，影响应用前途，如异博定的剂量要求360mg/天时，有明显低血
压发生，对多见于老年的肺癌患者更难于应用。三苯氧胺的耐药调变作用曾见报导
，但不一致，通常用药量为100mg/天，用药时间在化疗前3天开始，在化疗后4天停
药。有随机分组采用不同剂量（分100mg、200mg、300mg/天），结果以300mg/天的
结果最好，看来进行本项研究时非但药物作用，还有剂量的可行性和有效性均需考
虑。总之，目前影响NSCLC对化疗敏感度的因素备受人们的关注，大多数研究亦集
中于此。在制定化疗方案时，要考虑到NSCLC的异质性、耐药性和个体化差异。
    2.2 NSCLC化疗方案设计及应用
    2.2.1. 近年NSCLC联合化疗方案的发展说明可以延长晚期NSCLC的生存期，明
显优于最佳支持治疗组（美可治、氨基酸等营养液补给）。复习国外文献中到199
5年为至有8篇随机报告，有6篇有统计学意义，此后陆续有多篇报道，结果相同，
得到公认。较典型的铂类化疗方案自80年代后期开始，于1989年第三届国际肺癌协
会，首次报导了MVP方案治疗NSCLC可获40%的RR，较以往方案明显为高，此后异长
春花碱（N）、顺铂组合的NP和加用异环磷酰胺（I）的NIP方案，均有较好RR，NI
P有报告达60%的RR，64%的一年生存率（IV期）。其余和铂类合用的药物，包括CT
X、MMC、蒽醌类、VP16等药物不论在实验或临床均有不俗的成绩。在90年代中期，
随着NSCLC新有效药物的开发，新药和铂类化疗方案也成为肿瘤学家所重视，如紫
杉醇类、健择、喜树碱等，均有较好的疗效。为针对NSCLC的固有和获得性耐药，
致力于非铂类化疗联合方案研究，这些均为肿瘤学家所热衷的临床研究。
    2.2.2 常用NSCLC的联合化疗方案（包括新药） MAP（MMC+ADM+DDP），IVP（
IFO+VDS+DDP），EP（VP16+DDP），NP（NVB+DDP），MVP（MMC+VDS+DDP），MHDEP
IP（MMC+HDEPI+DDP），NIP（NVB+IFO+DDP），GP（GEM+DDP），TP（Taxol+DDP）
，Taxoere+DDP。
    2.2.3. NSCLC临床化疗应用归纳起来可分为以下三个方面： （1）.晚期（II
IB和IV期）治疗方法应以化疗为主，无手术指征。由于NSCLC生长速度虽然不快，
实则其内部生物学行为活跃，对化疗敏感性低，和SCLC不同，见效较慢，第一周期
化疗虽可达到RR，但不乏在第二周期或第三、第四周期才见到缓解，因此不宜在第
一周期化疗后任意更改方案，应坚持两个周期化疗（病变扩大达PD者除外）后作疗
效评价，并需观察1个月再行摄片或CT来确定疗效。IV期病员病变见效后仍应继续
应用，化疗的间歇期一般为21至28天。据文献报告，9个周期化疗时毒性反应大，
病员耐受力低，常见耐药产生。从临床工作经验中体会到晚期NSCLC在开始化疗的
2-4个周期，应积极争取按时进行，病变稳定后，为争取推迟复发、转移时间及保
持病员体力、耐受力和免疫力，以免机体各器官被化疗毒性过度侵袭，可结合病员
以往化疗见效时间及毒性适当延长间歇期，但求维持肿瘤疗效，其中存在一定个体
差异性，上述情况主要指已有远道转移的IV期病员，IIIB期病员在病变缓解后应争
取局部放疗，然后再予辅助化疗。（2）.NSCLC的辅助化疗，主要用于手术或放疗
后，针对杀伤局部残留及存在于全身血道、淋巴道中的微转移灶，手术、放疗为N
SCLC的主要治疗方法，但并不一定能根除，要依赖全身性治疗，以求减弱全身性转
移的威胁。化疗为最常用的全身治疗方法，除I期手术病员外，均赞成辅助化疗，
开始时间要求在病员手术或放疗后，全身器官功能恢复后，约在2-4周之内进行。
辅助化疗的周期数，从实验资料看，如术中残留109瘤细胞，则要求8个周期化疗才
能杀灭，然而国内外经验，临床仅1/4-1/5病员可以完成，往往因毒性反应及耐受
力低而终止或拒绝进行。同时，化疗药物也是一种致癌因子，据淋巴瘤的结果，过
多周期化疗有诱发第二个原发肿瘤的可能。在手术或放疗及化疗后，将肿瘤细胞减
少到最低量，才可能采用生物免疫治疗杀灭。因此，近年国内外文献中设计的辅助
化疗周期多数在2-6个周期之间。化疗方案间歇时间及药物剂量基本和晚期NSCLC相
同，但不宜强化。化疗周期中的间隔时间在化疗开始2个周期内应积极争取定时，
此后，可结合机体及器官功能和生活质量等决定，以求保持瘤细胞杀伤力和机体功
能间的平衡为度。（3）.诱导化疗（新辅助治疗）为近年在NSCLC中研究较为成功
的多学科治疗方案。诱导化疗的对象为不可手术切除的NSCLC，多数为III期病员，
其目的是用以缩小原发灶，有利于全部切除或减小放射野及控制、消灭微转移灶。
治疗周期以2-3个周期为宜，过多周期治疗可因化疗所致局部纤维粘连明显造成手
术困难，术后并发症偏高，也有增加肺部损伤、降低肺功能的可能。此外，在诱导
化疗是需要医师更细心、加倍的关心病员，保存实力，如同时给予支持治疗有一定
帮助。

3. 手术治疗

    如前所述，手术治疗是NSCLC的主要治疗。预后虽较好，然而适合手术的病员
仅有20-30%，主要对象为病变局限、无明显胸内器官侵犯及远道转移的I、II期病
员，包括部分III期估计可以全部切除的病员。近年对估计不可手术全部切除的II
I期病员诱导化疗有了成功的报告，说明NSCLC有较大的发展，也说明手术治疗在N
SCLC中的重要性。
    3.1. NSCLC存在微转移灶，为手术治疗成败的关键。和SCLC相比，它的发展较
为缓慢，要长到一定大小才能发生症状、体征，引起注意。手术前常规进行临床分
期检查很为必要，可发现无症状的隐性脑、骨转移，借以避免错误的治疗方案带来
不必要的损伤和痛苦。NSCLC手术后出现远道转移灶不在少数，且常发生在手术后
6个月至2年之间，其临床、病理、手术分期不一定是中、晚期，也可见于I期，因
此，手术前后化疗受人关注。
    3.2. NSCLC手术方式、规范等也为影响预后的要点，NSCLC胸内淋巴结肿大不
论数量和大小及侵犯范围，不如SCLC那样明显，胸内淋巴结转移有“跳站”现象，
探察时易被忽视，应遵守手术规范，打开纵隔沿站取出肉眼可见的淋巴结，加以标
记送检病理，才可准确分期，这对指导术后治疗及为重要，一般可取到≥6个淋巴
结。上海市在“八五”攻关课题研究中发现打开纵隔包括肺门组淋巴结，至少可取
到4-5个淋巴结，这也可作为评估手术是否规范的指标。如病变范围广泛不能全部
切除或怀疑有癌灶残留，应放置金属标记以备术后放疗定位，也可借以观察胸内病
变有无增大、增多。外科手术范围以叶切为主，全肺切除安全性差，楔型切除不能
列为手术规范手术方式，仅适用于老年病员（>80岁）、体弱、健康评分低下，伴
有明显心、血管或气道阻塞性病变，I期NSCLC楔型切除病员的5年生存率明显低于
叶切，相差近一倍，故应争取叶切。
    3.3 手术后应尽早根据病理报告，病员健康状况恢复后，可结合手术探察结果
，决定术后治疗方案。术后化疗、放疗以术后4周内进行为优。术后如食欲不佳恢
复较慢，体重降低明显，可给予甲地孕酮类药物，改善病员健康状况和生活质量，
以求早日接受辅助治疗。手术和辅助治疗间隔不宜过长，以免有更多肿瘤细胞生长
，甚至逃逸的可能，手术医师应鼓励病员及时进行术后辅助治疗。

4. 放射治疗

    放射治疗为NSCLC另一重要局部治疗方法，是III期NSCLC局部广泛期的典型治
疗方法，和手术治疗一样要注重微转移灶的控制。NSCLC多见于老年人，发病年龄
较SCLC为大，肺癌病员常伴有慢性阻塞性肺部疾病，且大多有严重吸烟史，放射性
肺部纤维化和肺炎常见于放疗后，故避免或减轻肺功能损失是值得关注的要点。化
放疗合用可增加疗效为人所周知。常用于肺癌的某些化疗药物可引起肺部纤维化，
加重肺功能损害，如CTX、MMC、Bleomycin、MTX等均有对肺功能影响的报告。近年
屡有报导MMC可造成肺部纤维化，限制性肺功能减退，影响通气/血流比例失调，和
放疗合用可明显增加肺功能减退，病员表现为气急、行动后加剧，常伴有呼吸道感
染，甚至导致呼吸衰竭，此外，泰素和泰素帝均见报告，其和放疗合用可加剧放疗
食道毒性。有一点值得一提的是某些化疗药物和放疗合用有增敏作用，如DDP、泰
素、泰素帝、健择、VP16等。

5. 生物治疗

    生物治疗从作用机制及方式来看适用于NSCLC治疗结束后无病期，可起到杀灭
残存癌细胞，以望长期生存的作用。NSCLC的特点在于发展缓慢，有微转移灶潜在
，肿瘤细胞数相对少于SCLC，生物治疗在一定程度上可促进发挥机体免疫细胞活力
，可同时产生被动、主动免疫作用，生物治疗对较大肿瘤的晚期NSCLC不太合适，
如有报告LAK细胞治疗肿瘤，要求有比肿瘤细胞大100倍的LAK细胞才可杀灭，如有
107癌细胞须109的LAK细胞，这对临床来讲有相当难度，因此，生物治疗适用于经
手术、放疗、化疗后残留少量癌细胞的病员，理论上讲适用于控制原发灶已清除后
的微转移灶。然而剂量较大的生物治疗也可有副作用发生，因此，需较长时间反复
给药，往往需用药半年-2年以上才可有效。

      上海胸科医院